Vô sinh được định nghĩa là tình trạng một cặp quan hệ tình dục, không dùng bất cứ biện pháp tránh thai nào mà không thể có thai tự nhiên trong vòng 1 năm. Vô sinh nguyên phát dùng để chỉ các cặp vợ chồng chưa từng có con trước đây và không thể có thai sau 12 tháng liên tục quan hệ tình dục mà không dùng bất cứ biện pháp tránh thai nào.
Vô sinh thứ phát được dùng để chỉ các cặp vô sinh mà trước đây đã từng có thai thành công ít nhất một lần (với đối tác hiện tại hoặc đối tác khác). Sảy thai liên tiếp khác với vô sinh và được xác định khi có 2 hay nhiều hơn 2 lần mang thai không thành công.
Dịch tễ học
Khoàng 15% các cặp vợ chồng không có thể thai trong vòng 1 năm và phải cần tới sự trợ giúp y tế để điều trị. Khoảng 1/8 số cặp vợ chồng gặp khó khăn trong việc có con đầu lòng và 1/6 đối với trường hợp có con tiếp theo. Trong số 50% các cặp vợ chồng không thể có con tự nhiên, ít nhất có một yếu tố vô sinh đến từ nam giới và thường kèm theo các bất thường về thông số tinh dịch đồ. Vì lý do trên, tất cả các nam giới của các cặp vô sinh cần được đánh giá toàn diện bởi các nhà tiết niệu có kinh nghiệm về sinh sản nam.
Khả năng sinh sản của nam giới có thể bị ảnh hưởng do:
- Bất thường có quan sinh dục bẩm sinh hay mắc phải.
- Phơi nhiễm với các yếu tố gây độc cho tinh hoàn (xạ trị hoặc hóa trị).
- Các khối u ác tính.
- Nhiễm khuẩn hệ sinh dục tiết niệu.
- Tăng nhiệt độ ở bìu (hậu quả của giãn tĩnh mạch tinh).
- Rối loạn nội tiết.
- Bất thường di truyền.
- Các yếu tố miễn dịch.
Khoảng 30-40% các trường hợp không tìm thấy bất cứ yếu tố nào về phía nam giới có thể giải thích sự bất thường về tinh dịch đồ, các trường hợp này thường được biết đến dưới tên gọi vô sinh nam vô căn.
Những bệnh nhân này thường không có tiền sử bệnh lý ảnh hưởng đến chức năng sinh sản, cũng như có kết quả khám lâm sàng và xét nghiệm nội tiết, gen, sinh hóa hoàn toàn bình thường, tuy nhiên kết quả tinh dịch đồ lại thể hiện tình trạng bất thường.
Mặt khác, vô sinh nam không giải thích được là tình trạng vô sinh không tìm thấy bất thường kèm theo và có tinh dịch đồ và đối tác bình thường. Khoảng 20-30% các cặp đôi có thể gặp tình trạng vô sinh không giải thích được. Vô sinh nam vô căn được cho có liên quan với một số yếu tố bệnh lý không xác định trước đó có thể bao gồm các rối loạn nội tiết do ô nhiễm môi trường, sự hình thành các gốc tự do (ROS)/tổn thương ADN tinh trùng, hoặc bất thường gen và quá trình điều hòa biểu hiện gen.
Tuổi người bố cao được xem là một yếu tố nguy cơ chính liên quan đến sự tiến triên tăng lên về tỷ lệ hiện hành các yếu tố gây vô sinh nam. Tương tự, tuổi mẹ cao cũng nên được cân nhắc khi đánh giá các cặp vô sinh và để cân nhắc các quyết định tiếp theo trong việc đưa ra chiến lược điều trị và chẩn đoán đối với đối tác nam.
Cần khai thác các thông tin liên quan đến tuổi và giới hạn của buồng trứng ở đối tác nữ, do các thông tin này có thể hữu ích trong việc đưa ra quyết định điều trị liên quan đến thời gian và phương án can thiệp (hỗ trợ sinh sản và can thiệp phẫu thuật). Bảng 40 tóm tắt các yếu tố chính liên quan đến vô sinh ở nam giới.
Các nguyên nhân thường gặp gây vô sinh nam:
| 1. Vô sinh có nguyên nhân. |
| Tinh hoàn không xuống bìu |
| Giãn tĩnh mạch tinh |
| Kháng thể kháng tinh trùng |
| Khối u ở tinh hoàn |
| Nguyên nhân khác |
| Vô sinh nguyên phát |
| Suy sinh dục |
| Hội chứng Klinefelter (47, XXY) |
| Nam giới có nhiễm sắc thể XX |
| 2. Suy sinh dục tiên phát không rõ nguyên nhân |
| Suy sinh dục (hypogonadism) thứ phát |
| Hội chứng Kallmann |
| Suy sinh dục thứ phát tự phát |
| Sau phẫu thuật tuyến yên |
| Suy sinh dục khởi phát muộn |
| Chậm dậy thì thể tạng |
| Các căn nguyên khác |
| Bệnh toàn thân/hệ thống |
| Bảo quản tinh trùng do bệnh ác tính |
| Khối u tinh hoàn |
| Lymphoma |
| Leukaemia |
| Sarcoma |
| Rối loạn cương dương/ rối loạn xuất tinh |
| Tắc nghẽn |
| Thắt ống dẫn tinh |
| Bệnh xơ nang (Bất sản ống dẫn tinh bẩm sinh hai bên) |
Khuyến cáo:
- Đánh giá đồng thời cả hai vợ chồng để phân loại nguyên nhân vô sinh.
- Vô sinh nên được đánh giá sau 6 tháng nỗ lực có thai khi đối tác nữ > 35 tuổi
- Cần khám tất cả các nam giới đến khám về vấn đề sinh sản, đặc biệt là nam giới có kết quả tinh dịch đồ bất thường, để tìm các bất thường của hệ tiết niệu – sinh dục.
Chẩn đoán vô sinh nam
Cần tập trung đánh giá toàn diện bệnh nhân nam bao gồm: khai thác thông tin về tiền sử y khoa và sinh sản; thăm khám lâm sàng; phân tích tinh dịch đồ theo WHO 2021, đánh giá nội tiết.
Các thăm dò khác như: phân tích di truyền và chẩn đoán hình ảnh có thể được thực hiện dựa vào đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân và kết quả phân tích tinh dịch đồ.
Khám lâm sàng
Tiền sử
Cần hỏi về những yếu tố nguy cơ và hành vi của nam giới có ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới, như:
- Lối sống.
- Tiền sử gia đình (bao gồm tiền sử ung thư tinh hoàn).
- Các tình trạng bệnh lý kèm theo (bao gồm, các bệnh hệ thống, đái tháo đường, tăng huyết áp, béo phì, hội chứng chuyển hóa, ung thư tinh hoàn…).
- Các nhiễm khuẩn hệ sinh dục – tiết niệu (bao gồm các bệnh lây truyền qua đường tình dục). Tiền sử phẫu thuật liên quan đến tinh hoàn và cần loại trừ bất cứ yếu tố nguy cơ tiềm tàng gây độc đến tinh hoàn.
Hỏi tiền sử bệnh lý của bệnh nhân vô sinh bao gồm:
- Tinh hoàn không xuống bìu (một hoặc hai bên);
- Xoắn hoặc chấn thương tinh hoàn;
- Các nhiễm khuẩn đường sinh dục tiết niệu;
- Phơi nhiễm với các độc tố từ môi trường;
- Các chất ảnh hưởng đến chức năng tinh hoàn (thuốc đồng hóa, các thuốc hóa trị);
- Phơi nhiễm với phóng xạ hoặc các chất độc với tế bào.
Khám lâm sàng:
- Khám lâm sàng toàn diện là bắt buộc để chẩn đoán bất kì nam giới vô sinh nào, đặc biệt cần đánh giá các yếu tố sau:
Đặc điểm của các đặc tính sinh dục thứ phát. - Kích thước, cấu trúc và độ chắc của hai bên tinh hoàn. Trên lâm sàng có thể sử dụng thước Prader để đo kích thước tinh hoàn; tuy nhiên phương pháp đo này thường ước lượng quá mức so với kích thước đo trên siêu âm. Kích thước trung bình của thể tích tinh hoàn đo bằng thước Prader trên quần thể người Châu Âu nói chung là 20.0 ± 5.0 mL, trong khi trên nam giới vô sinh là 18.0 ± 5.0 mL.
- Xác định sự hiện diện của ống dẫn tinh.
- Mức độ căng của mào tinh.
- Đánh giá mức độ giãn tĩnh mạch tinh.
- Các bất thường sờ nắn được và thấy được tại tinh hoàn, mào tinh, và ống dẫn tinh cũng cần đánh giá.
- Bất thường ở dương vật (hẹp bao quy đầu, ngắn hãm quy đầu, các nốt xơ sẹo, lỗ tiểu lệch thấp, lỗ tiểu mặt lưng).
- Các bất thường về phân bố lông trên cơ thể
- Hội chứng vú to ở nam giới.
Một số dấu hiệu gợi ý sự suy giảm chức năng tinh hoàn có thể phát hiện khi thăm khám lâm sàng bao gồm:
- Bất thường các đặc tính sinh dục thứ phát;
- Bất thường về thể tích và/hoặc độ chắc của tinh hoàn;
- Các khối ở tinh hoàn (gợi ý ung thư);
- Không có tinh hoàn (một bên hoặc hai bên);
- Chứng vú to ở nam giới;
- Giãn tĩnh mạch tinh.
Đánh giá tinh dịch đồ
Kết quả của tinh dịch đồ là một chỉ số quan trọng đại diện cho khả năng sinh sản ở nam giới. Tuy nhiên, phân tích tinh dịch có thể không phân biệt chính xác được nam giới vô sinh và nam giới có khả năng sinh sản; do đó cần thiết phải hoàn thiện quy trình thực hiện tinh đồ để chuẩn hóa kết quả dựa theo giá trị tham khảo. Hiện đã có các đồng thuận về việc phân tích tinh dịch đồ hiện tại phải tuân theo các hướng dẫn này. Phân tích tinh dịch hiện được chuẩn hóa bởi WHO và phổ biến dựa trên tài liệu mới nhất “Sổ tay hướng dẫn trong phòng thí nghiệm để kiểm tra và xử lý tinh dich của người”.
Sổ tay hướng dẫn tái bản lần thứ 6 của WHO 2021 gần giống một hướng dẫn về kĩ thuật hơn là một hướng dẫn trên lâm sàng. Theo đó, nó bao gồm ba phần: i) đánh giá tinh trùng; ii) chuẩn bị tinh trùng và trữ đông; và iii) đánh giá chất lượng và kiểm soát chất lượng.
Đánh giá cơ bản tinh dịch đồ
- Đánh giá số lượng tinh trùng
- Đánh giá sự di động của tinh trùng
- Đánh giá hình thái tinh trùng
Phân tích mở rộng
- Bao gồm các quy trình để xác định:
- Bạch cầu và các chất chỉ điểm viêm đường sinh dục.
- Kháng thể kháng tinh trùng.
- Các chỉ số đa bất thường tinh trùng, các quá trình của sự xuất tinh, phương pháp xác định tinh trùng lêch bội, các chỉ số hóa sinh của tinh dịch và độ phân mảnh AND của tinh trùng.
Phân tích nâng cao tinh dịch đồ
Các phương pháp cổ xưa như khả năng dính vào trứng và màng trong suốt ở người và nghiệm pháp đâm xuyên trứng chuột hamster đã hoàn toàn bị loại bỏ. Các nghiệm pháp để phục vụ nghiên cứu bao gồm đánh giá ROS và stress oxy hóa, kênh ion màng, phản ứng acrosome và cấu trúc và tính ổn định của sợi chromatin tinh trùng, phân tích tinh dịch đồ có hướng dẫn của máy tính (CASA)
Ngưỡng giới hạn và ngưỡng hạn chế
Dựa theo cuốn Sổ tay của WHO mới, giá trị thấp hơn ngưỡng bách phân vị thứ 5 của nam giới trong quần thể tham khảo không phản ánh giới hạn giữa nam giới có khả năng sinh sản và vô sinh. Để dự đoán khả năng sinh sống trong thực nghiệm cũng như trong ống nghiệm, một phiên giải đa thông số về toàn bộ về tiềm năng sinh sản của nam giới và đối tác là cần thiết.
Một số nghiên cứu cũng chỉ rõ rằng cần một số xét nghiệm phức tạp hơn ngoài tinh dịch đồ trong thực hành lâm sàng hàng ngày, đặc biệt đối với những cặp đôi xảy thai tự nhiên nhiều lần hoặc phục vụ hỗ trợ sinh sản (ART) và nam giới vô sinh không rõ nguyên nhân. Mặc dù các kết luận xác đáng không thể được đưa ra, lý do là vì tính không đồng nhất của các nghiên cứu, ở những bệnh nhân có bằng chứng cho thấy AND của tinh trùng bị tổn thương, hậu quả có thể dẫn đến sảy thai (xem phần dưới).
Bảng: Ngưỡng giá trị dưới của các đặc điểm tinh dịch đồ
| Thông số | Giới hạn dưới (khoảng tin cậy 95%) năm 2010 | Giới hạn dưới (khoảng tin cậy 95%) năm 2021 |
| Thể tích tinh dịch (mL) | 1.5 (1.4-1.7) | 1.4 (1.3-1.5) |
| Tổng số tinh trùng (triệu/lần xuất tinh) | 39 (33-46) | 39 (35-40 |
| Mật độ tinh trùng (106/mL) | 15 (12-16) | 16 (15-18) |
| Tinh trùng di động (PR + NP, %) | 40 (38-42) | 42 (40-43) |
| Tinh trùng di động tiến tới, gồm di động nhanh – chậm (PR, %) | 32 (31-34) | 30 (29-31) |
| Tỷ lệ sống (%) | 58 (55-63) | 54 (50-56) |
| Tỷ lệ bình thường (%) | 4 (3.0-4.0) | 4 (3.9-4.0 |
| Các ngưỡng giá trị đồng thuận khác | ||
| pH | > 7.2 | > 7.2 |
| Bạch cầu dương tính với peroxidase (106/mL) | < 1.0 | < 1.0 |
| Các xét nghiệm tìm kháng thể kháng tinh trùng | ||
| MAR test (Tinh trùng di động với các phân tử bám, %) | < 50 | Không có giá trị tham khảo nào dựa trên bằng chứng. Mỗi phòng xét nghiệm nên định nghĩa giá trị bình thường tham khảo của xét nghiệm bằng cách làm trên một lượng lớn vừa đủ các nam giới sinh sản bình thường. |
| Immunobead test (khả năng di động của tinh trùng với các hạt bám, %) | < 50 | Không có ngưỡng giới hạn dựa trên bằng chứng. |
| Chức năng của tuyến phụ | ||
| Nồng độ kẽm (μmol/lần xuất tinh) | > 2.4 | > 2.4 |
| Fructose (μmol/lần xuất tinh) | > 13 | > 13 |
| Nồng độ α-glucosidase tinh dịch (mU/lần xuất tinh) | ≥ 20 | ≥ 20 |
CIs = khoảng tin cậy; MAR = phản ứng kháng globulin hỗn hợp; NP= không tiến tới; PR = tiến tới (di động a+b).
Nếu kết quả tinh dịch đồ bình thường theo các thông số của WHO thì chỉ cần làm 1 lần là đủ.
Nếu bất thường ở ít nhất 2 lần làm thì cần chỉ định làm thêm các xét nghiệm sâu hơn về nam khoa. Dựa theo ngưỡng giá trị tham khảo của WHO tái bản lần thứ 5, việc phân biệt các tình trạng dưới đấy là vô cùng quan trọng:
- Oligospermia: < 15 triệu tinh trùng/mL;
- Asthenozoospermia: < 32% tinh trùng di động tiến tới;
- Teratozoospermia: < 4% tinh trùng bình thường.
- Cả 3 tình trạng trên xảy ra đồng thời với nhau và được định gọi là hội chứng oligo – astheno-teratozoospermia (OAT).
- Đối với trường hợp azoospermia (hoàn toàn không có tinh trùng trong tinh dịch), và trường hợp OAT nặng (số tinh trùng < 5 million/mL), tỷ lệ tắc nghẽn đường sinh dục ở nam giới và tỷ lệ bất thường về di truyền thường tăng cao hơn. Trong những trường hợp này, việc đánh giá toàn diện hệ thống nội tiết sinh dục có thể hữu hiệu trong việc chẩn đoán xác định và phân biệt giữa các điều kiện bệnh lý.
- Trong azoospermia, thể tích tinh dịch có thể vẫn trong giới hạn bình thường và không tìm thấy tinh trùng sau ly tâm. Phương pháp được khuyến cáo là ly tâm tinh dịch với tốc độ 3,000 g trong 15 phút sau đó dùng kính hiển vi phân cực độ phóng đại vật kính ×200 để kiểm tra. Tất cả các mẫu có thể được nhuộm và kiểm tra lại dưới kính hiển vi. Điều này sẽ đảm bảo việc phát hiện kể cả lượng rất nhỏ tinh trùng nhằm phục vụ bơm tinh trùng vào bào tương trứng (ICSI); do đó, tránh phải can thiệp bằng phẫu thuật.
Đánh giá độ phân mảnh ADN của tinh trùng (DFI)
Các nghiên cứu chỉ ra có khả năng xảy ra tổn thương ADN tinh trùng ở bệnh nhân vô sinh nam. Phân mảnh ADN, hoặc sự tích lũy các đứt gãy ADN sợi đơn hoạc sợi kép là một đặc tính thường gặp của tinh trùng, tuy nhiên tăng mức độ phân mảnh của ADN lại dẫn đến giảm khả năng có thai tự nhiên. Mặc dù không có một nghiên cứu nào đánh giá rõ ràng và trực tiếp tác động của tổn thương AND tinh trùng lên điều trị trên lâm sàng ở các cặp vô sinh, tổn thương ADN tinh trùng thường phổ biến hơn ở nam giới vô sinh và được xem là một trong các nguyên nhân chính dẫn tới vô sinh nam cũng như làm giảm kết quả kì vọng của ART, bao gồm việc làm ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi, xảy thai, xảy thai liên tiếp, và các khiếm khuyết bẩm sinh ở trẻ. Tổn thường ADN tinh trùng có thể tăng bởi một số yếu tố như bất thường về nội tiết, giãn tĩnh mạch tinh, nhiễm khuẩn mạn tính và lối sống (hút thuốc lá).
Một số phương pháp đã được đề xuất để đo mức độ tổn thường ADN của tinh trùng. Tuy nhiên, cũng cần phải lưu ý rằng các phương pháp xác định tính toàn vẹn của ADN tinh trùng vẫn chưa đủ tin cậy để dự đoán kì vọng điều trị của ART và vì vậy vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh việc áp dụng thường quy xét nghiệm này trên lâm sàng. Trong số các phương pháp hiện tại, phương pháp đánh dấu điểm tận deoxyuridine triphosphate bằng enzyme chuyển deoxynucleotidyl tận (TUNEL) và kĩ thuật điện di trong môi trường kiềm để xác định phân mảnh dạng sao chổi (COMET), là các kĩ thuật trực tiếp đánh giá tổn thương ADN. Ngược lại, kĩ thuật phân tích cấu trúc sợi nhiễm sắc của tinh trùng (SCSA) và kĩ thuật đánh giá độ phân tán sợi nhiễm sắc của tinh trùng (SCD) là hai công cụ gián tiếp để đánh giá độ phân mảnh ADN. Kĩ thuật phân tích cấu trúc sợi nhiễm sắc của tinh trùng (SCSA) vẫn là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất trong các nghiên cứu và là kĩ thuật phổ biến để xác định tổn thương ADN. Đối với SCSA, số lượng tế bào có tổn thương ADN được xác định thông qua chỉ số phân mảnh ADN (DFI), trong đó tỷ lệ tinh trùng chưa trưởng thành được xác định thông qua sự chuyển dịch histone sang protamine được phát hiện nhờ khả năng bắt thuốc nhuộm ADN cao. Ngưỡng DFI bằng 25% khi xác định bằng phương pháp SCSA có liên quan đến việc giảm khả năng có thai tự nhiên hoặc bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI). Hơn thế nữa, giá trị DFI > 50% với kĩ thuật SCSA có liên quan đến việc giảm tỷ lệ thành công khi tiến hành thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Gần đây nhất, giá trị trung bình của điểm COMET và điểm tỷ lệ tinh trùng phần tổn thương ADN cao hoặc thấp đã được chứng minh là có giá trị chẩn đoán nam giới vô sinh và cung cấp các thông tin riêng biệt giúp dự đoán tỷ lệ trẻ sinh sống khi thực hiện IVF và ICSI.
Tinh trùng ở trong tinh hoàn có chỉ số DFI thấp hơn so với tinh trùng xuất ra. Các cặp đôi có tăng độ phân mảnh ADN nên cân nhắc kết hợp chọc hút tinh trùng trong tinh hoàn (TESE) và ICSI, hay còn gọi là TESE-ICSI, tuy nhiên phương pháp này có thể không đạt được hiệu quả điều trị như mong muốn nếu áp dụng trên quần thể nam giới vô sinh nói chung với bất cứ giá trị phân mảnh ADN nào. Tuy nhiên, vẫn cần thêm bằng chứng để ủng hộ quan điểm điều trị này trên lâm sàng.
Xác định nồng độ nội tiết
Ở nam giới suy giảm chức năng tinh hoàn, suy sinh dục tăng gonadotropin (hay còn gọi là suy sinh dục nguyên phát) thường xảy ra với nồng độ LH và FSH cao, có kèm hoặc không kèm theo nồng độ testosterone thấp. Nhìn chung, nồng độ FSH tương quan nghịch với số lượng tinh nguyên bào. Khi không có tinh nguyên bào hoặc số lượng bị giảm một cách đáng kể, nồng độ FSH thường tăng; trong trường hợp số lượng tinh nguyên bào bình thường, nhưng ngừng phát triển ở giai đoạn tinh bào hoặc tinh tử thì nồng độ FSH lại thường nằm trong giới hạn bình thường. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân phải thực hiện TESE, nồng độ FSH lại không dự đoán một cách chính xác sự hiện diện của quá trình sinh tinh trong tinh hoàn, do nam giới dừng sinh tinh nửa chừng trên mô bệnh học vẫn có nồng độ FSH và thể tích tinh hoàn trong giới hạn bình thường. Hơn thế nữa, nam giới azoospermia không do tắc (NOA) và có nồng độ FSH cao những vẫn tồn tại sự sinh tinh ở một số khu vực nhất định khi tiến hành TESE hoặc mTESE (tìm tinh trùng trong tinh hoàn bằng vi phẫu).
Đánh giá di truyền
Những nhà tiết niệu làm việc trong lĩnh vực nam học cần phải hiểu về một số bất thường di truyền phổ biến liên quan đến vô sinh nam giới, để có thể đưa ra những tư vấn chính xác cho các cặp vợ chồng vô sinh. Nam giới có mật độ tinh trùng rất thấp vẫn có thể có cơ hội làm bố nhờ các biện pháp hỗ trợ sinh sản như IVF, ICSI, tìm tinh trùng trong tinh hoàn đối với trường hợp azoospermia. Tuy nhiên, tinh trùng của nam giới vô sinh thường có tỷ lệ lệch bội, đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể, tổn thương ADN cao hơn và có khả năng truyền lại cho thế hệ tiếp theo. Thực hành lâm sàng thường quy hiện nay dựa trên việc sàng lọc bộ ADN từ amaux máu ngoại vi. Tuy nhiên, hoàn toàn có thể phát hiện các bất thường về nhiễm sắc thể trên tinh trùng (tinh trùng lệch bội) và thường được thực hiện trong một số trường hợp đặc biệt (xảy thai liên tiếp) [1204-1206]
Bất thường nhiễm sắc thể (NST)
Nhiễm sắc thể có thể bị bất thường về số lượng (thể tam nhiễm) hoặc cấu trúc (đảo đoạn hoặc chuyển đoạn). Theo dữ liệu gộp từ 11 nghiên cứu trên 9,766 nam giới vô sinh, cho thấy tỷ lệ bất thường NST là 5.8%. Trong đó, tỷ lệ bất thường NST giới tính chiếm 4.2%, bất thường NST thường chỉ chiếm 1.5%. Khi so sánh với dữ liệu gộp từ ba nghiên cứu khác, tỷ lệ phát hiện bất thường về NST là 0.38% trên tổng số 94,465 trẻ sơ sinh nam, trong đó 131 (0.14%) có bất thường NST giới tính và 232 (0.25%) có bất thường NST thường. Tần suất xuất hiện các bất thường về NST tăng lên ở những trường hợp rối loạn chức năng tinh hoàn nặng. Bệnh nhân có mật độ tinh trùng < 5 triệu/mL có tỷ lệ bất thường cấu trúc trên NST thường cao hơn gấp 10 lần (4%) so với quần thể nói chung. Nam giới NOA có nguy cơ xuất hiện bất thường cao hơn, đặc biệt là các bất thường về NST giới tính (Hội chứng Klinefelter).
Dựa trên tần số xuất hiện các sai khác về NST đối với mật độ tinh trùng khác nhau, nhiễm sắc thể đồ được chỉ định đối với nam giới vô sinh không có tinh trùng hoặc thiểu tinh (tinh trùng < 10 triệu/ml). Chỉ định rộng rãi này đã được đánh giá khách quan, kết quả cho thấy ngưỡng đề xuất trên có độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng phân biết thấp (lần lượt 80%, 37%, và 59%). Trong bối cảnh đấy, một đồ thị mới với điểm cắt tại xác xuất 2% cho phép phát hiện chính xác hơn các biến đổi về bộ NST đã được phát triển. Mặc dù vậy, giá trị trên lâm sàng với tinh trùng < 10 triệu/mL vẫn còn giá trị cho đến khi có các nghiên cứu đánh giá về hiệu quả chi phí đến từ việc phát hiện sớm các bất thường NST (Gây xảy thai và dị tật bẩm sinh) được thực hiện. Nếu gia đình có tiền sử xảy thai liên tiếp nhiều lần, dị tật hoặc chậm phát triển trí tuệ, nhiễm sắc thể đồ cần thực hiện bất kể mật độ tinh trùng nào.
Bất thường nhiễm sắc thể giới tính (Hội chứng Klinefelter và các biến thể [47,XXY; thể khảm 46,XY/47,XXY])
Hội chứng Klinefelter là bất thường trên NST giới tính thường gặp nhất. Nam giới trưởng thành mắc Hội chứng Klinefelter thường có tinh hoàn nhỏ chắc đặc trưng cho tình trạng suy sinh dục nguyên phát. Kiểu hình của bệnh nhân là hậu quả của sự kết hợp giữa yếu tố di truyền, nội tiết và các yếu tố liên quan đến tuổi. Kiểu hình của bệnh nhân rất đa dạng từ kiểu hình nam giới bình thường cho đến dấu hiệu của việc suy giảm nội tiết tố nam. Trong đa phần các trường hợp, vô sinh và giảm kích thước tinh hoàn là biểu hiện duy nhất nhận thấy trên lâm sàng. Chức năng tế bào Leydig cũng thường bị ảnh hưởng ở bệnh nhân có Hội chứng Klinefelter và dẫn tới việc thường gặp suy giảm testosterone nhiều hơn so với cộng đồng, mặc dù hiện tượng này khó quan sát được trong thời kì tiền dậy thì – khi đó bệnh nhân thường phát triển rất bình thường. Hiếm khi, một số dấu hiệu triệu chứng chính của suy sinh dục có thể xuất hiện cùng với một số bất thường bẩm sinh liên quan đến tim và thận.
Sự hiện diện của tế bào gốc và quá trình sản xuất tinh trùng có thể rất khác biệt giữa các bệnh nhân có Hội chứng Klinefelter và thường quan sát thấy ở thể khảm 46,XY/47,XXY. Theo kết quả từ các nghiên cứu sử dụng phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH), có sự gia tăng về tỷ lệ bất thường NST giới tính và dị bội thể NST thường (thể đơn bội kép NST 13, 18, và 21) trên phôi thai được tạo ra bằng phương pháp ICSI. Xác xuất tạo tinh trùng bất thường 24,XY ở những bệnh nhân Klinefelter thể khảm là từ 0.9% và 7.0%, 1.36-25% ở thể thuần 47,XXY. Ở những bệnh nhân không có tinh trùng, có khoảng 50% có thể tìm thấy tinh trùng bằng TESE hoặc mTESE. Mặc dù các dữ liệu là không đặc thù, nhiều bằng chứng cho thấy tỷ lệ tìm thấy tinh trùng bằng TESE hoặc mTESE cao hơn khi thực hiện ở bệnh nhân trẻ tuổi.
Rất nhiều đứa trẻ khỏe mạnh được sinh ra dựa vào phương pháp ICSI mà không sử dụng đến chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGD), mặc dù chỉ có duy nhất một trường hợp phôi 47,XXY được báo cáo. Mặc dù cho đến nay vẫn chưa có dữ liệu nào chỉ ra sự khác biệt về tỷ lệ dị bội ở trẻ em được sinh ra bằng ICSI có bố mắc Hội chứng Klinefelter so với quần thể nói chung, tuy nhiên nam giới mắc Hội chứng Klinefelter điều trị vô sinh cần được tư vấn về những bất thường về di truyền có thể xảy ra đối với con của họ.
Theo dõi sức khỏe định kì ở những nam giới có Hội chứng Klinefelter được khuyến cáo, đặc biệt cân nhắc điều trị nội tiết thay thế nếu nồng độ testosterone ở ngưỡng suy sinh dục sau khi đã điều trị về vấn đề sinh sản. Vì hội chứng này liên quan với rất nhiều vấn đề sức khỏe nói chung, do đó theo dõi kiểm tra sức khỏe định kì là cần thiết. Đặc biệt, nam giới mắc Hội chứng Klinefelter thường có tỷ lệ cao mắc bệnh lý chuyển hóa và tim mạch, bao gồm cả nguy cơ hình thành huyết khối tĩnh mạch. Do đó, nam giới có Hội chứng Klinefelter nên được tư vấn về các nguy cơ nay, đặc biệt khi bắt đầu điều trị liệu pháp testosterone thay thế. Hơn thế nữa, nam giới có Hội chứng Klinefelter cũng cố nguy cơ cao mắc các bệnh lý huyết học ác tính.
Tìm tinh trùng trong tinh hoàn ở bệnh nhân chưa dậy thì hoặc tiền dậy thì ở trẻ có hội chứng Klinefelter để trữ đông tế bào gốc dòng tinh vẫn chỉ nên được thực nghiệm và nên chỉ được tiến hành phục vụ mục đích nghiên cứu. Điều này tương tự với việc tìm tinh trùng ở những trẻ lớn tuổi hơn nhưng chưa quan tâm đến khả năng sinh sản.
Bất thường nhiễm sắc thể thường
Tất cả các cặp đôi đến khám vì vấn đề sinh sản (bao gồm IVF/ICSI) cần được tư vấn di truyền khi nhiễm sắc thể đồ của người chồng có bất thường nhiễu sắc thể thường. Bất thường NST thường thường gặp nhất là chuyển đoạn Robertsonian, chuyển đoạn tương hỗ, đảo đoạn mang tâm và các đa hình nhiễm sắc thể. Việc phát hiện các bất thường về cấu trúc NST này rất quan trọng vì chúng làm gia tăng nguy cơ dị bội thể hoặc mất cân bằng vật chất di truyền ở bào thai. Đối với hội chứng Klinefelter, phân tích tinh trùng bằng phương pháp FISH cung cấp tiên đoán chính xác hơn khả năng trẻ sinh ra bị bất thường. Tuy nhiên, xét nghiệm này còn hạn chế do chỉ có ít cơ sở có thể thực hiện được. Cần làm xét nghiệm chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGD) hoặc chọc ối khi làm IVF/ICSI, trong trường hợp người chồng có chuyển đoạn NST.
Các đột biến gene gây bệnh xơ nang
Xơ hóa nang (CF) là một đột biến lặn trên NST thường. Đây là bệnh di truyền thường gặp nhất ở người da trắng; khoảng 4% mang gen đột biến liên quan đến chất điều hòa quá trình vận chuyển xuyên màng trong xơ hóa nang (CFTR), nằm trên NST 7q. Nó mã hóa cho một protein màng có vai trò như một kênh dẫn truyền ion và có ảnh hưởng đến sự hình thành ống phóng tinh, túi tinh, ống dẫn tinh và 2/3 tận của mào tinh hoàn. Khoảng 2,000 đột biến CFTR đã được xác định và bất cứ sự thay đổi nào của gen CFTR đều có thể dẫn đến bất sản ống dẫn tinh 2 bên bẩm sinh (CABVD). Tuy nhiên, chỉ một số ít đồng hợp tử đột biến mới biểu hiện bệnh xơ nang (CF). Bất sản ống dẫn tinh 2 bên bẩm sinh (CBAVD) là lý do hiếm dẫn đến vô sinh ở nam giới, có thể quan sát thấy ở 1% nam giới vô sinh và lên đến 6% ở nam giới không có tinh trùng do tắc nghẽn. Chẩn đoán lâm sàng không có ống dẫn tinh nhiều khi có thể bị bỏ sót, do đó mọi bệnh nhân nam không có tinh trùng cần được thăm khám cẩn thận để loại trừ CBAVD, đặc biệt là những trường hợp có thể tích tinh dịch < 1.0 ml và pH acid < 7.0. Ở bệnh nhân chỉ có CABVD đơn thuần hoặc CF, TESA, vi phẫu hút tinh trùng từ mào tinh (MESA) hoặc TESE kèm thoe ICSI có thể được dùng để giúp bệnh nhân có thai được. Tuy nhiên, bệnh nhân chỉ có CABVD có chất lượng tinh trùng cao hơn, dễ lấy tinh trùng hơn và kì vọng về kết quả ICSI hơn so với bệnh nhân CF.
F508, R117H và W1282X là những đột biến thường gặp nhất, tuy nhiên tần suất của chúng cũng như tỷ lệ xuất hiện các đột biến khác phụ thuộc nhiều vào chủng tộc của người bệnh. Dựa trên một số chức năng liên quan của biến đổi ADN (allen 5T) nằm trên vùng không mã hóa của CFTR, trình tự này hiện được coi là một dạng đột biến CFTR mức độ nhẹ hơn là hiện tượng đa hình và nên được phân tích trên tất cả bệnh nhân CBAVD. Với việc ngày càng có nhiều đột biến có thể được tìm thấy và kiểm tra, hầu hết bệnh nhân CBAVD đều có xác xuất tìm thấy đột biến. Tuy nhiên không thể xét nghiệm hết tất cả các đột biến vì một số có tỷ lệ gặp rất thấp trong cộng đồng. Xét nghiệm thường quy chỉ khu trú những đột biến thường gặp nhất trong một cộng đồng cụ thể qua việc sử dụng các bộ kit phân tích đột biến. Bệnh nhân CBAVD thường có biểu hiện nhẹ của bệnh xơ hóa nang (ví dụ như tiền sử viêm nhiễm ở ngực). Khi nam giới mắc CBAVD, việc xét nghiệm gen CFTR cho cả đối tác là rất quan trọng. Nếu đối tác nữ cũng mang gen đột biến CFTR, vợ chồng cần cân nhắc cẩn thận khi tiến hành ICSI bằng tinh trùng của người chồng, bởi vì nguy cơ đứa trẻ mắc bệnh xơ hóa nang (CF) hoặc CBAVD sẽ là 50%, tùy thuộc vào loại đột biến mà cặp bố mẹ mang. Nếu người vợ không mang đột biến CFTR đã biết, nguy cơ để mắc đột biến chưa được xác định khác rất thấp, chỉ khoảng 0.4%.
Bất sản/bất thường ống dẫn tinh một hoặc hai bên và bất thường về thận
Bất sản ống dẫn tinh một bên bẩm sinh (CUAVD) thường đi kèm bất sản thận cùng bên và khả năng có bất thường di truyền khác kèm theo. Vì vậy, trong những trường hợp này, sàng lọc đột biến CFTR không được chỉ định. Nam giới bị bất sản ống dẫn tinh một bên vẫn có thể sinh sản bình thường, và thường hay được phát hiện tình cờ trên lâm sàng khi tiến hành thắt ống dẫn tinh tại phòng khám. Sàng lọc đột biến gen CFTR được chỉ định cho những trường hợp bất sản ống dẫn tinh một bên nhưng có hai thận hoàn toàn bình thường. Tỷ lệ bất thường thận thường cực kì hiếm gặp ở bệnh nhân có CBAVD và đột biến CFTR. Siêu âm bụng có thể được thực hiện cho bất sản ống dẫn tinh một bên và hai bên mà không có đột biến CFTR. Có thể sẽ tìm thấy bất sản thận cùng bên trong bất sản ống dẫn tinh một bên, hoặc trong bất sản ống dẫn tinh hai bên có thể phát hiện bất thường của thận, như thận trong tiểu khung.
Mất đoạn nhỏ trên NST Y – một phần hoặc toàn bộ
Mất đoạn nhỏ trên NST Y được chia thành mất đoạn AZFa, AZFb và AZFc. Đột biến có ý nghĩa trên lâm sàng dẫn đến mất một phần, hoặc toàn bộ trong đa số trường hợp, một hay nhiều vùng gen AZF, và là nguyên nhân di truyên ở mức độ phân tử thường gặp nhất gây ra thiểu tinh nặng (oligospermia) hoặc không có tinh trùng (azoospermia). Trong mỗi vùng gen AZF, đều có một vài gen tham gia vào quá trình tạo tinh trùng. Đột biến có thể xảy ra theo cụm (mất nhiều hơn một gen), bởi vậy không thể xác định rõ vài trò của từng gen AZF riêng rẽ đến kiểu hình bệnh và cũng không rõ liệu tất cả các gen AZF có tham gia vào quá trình sinh tinh hay không. Mất những đoạn gen đặc biệt đơn độc thường chỉ thấy trên đột biến vùng AZFa, do liên quan đến gen USP9Y. Những nghiên cứu này gợi ý rằng gen USP9Y giống như “một con tiện nhỏ” trong sản xuất tinh trùng và việc sàng lọc cụ thể gen này không được khuyến cáo. Đã có quan sát cho thấy rằng một số phòng thí nghiệm thương mại có thể dùng một lượng hạn chế các đoạn mồi trên vùng AZF a, b, và c khi phân tích mất đoạn NST Y. Điều này thậm chí có thể làm bỏ lỡ các đột biến mất đoạn nhỏ hơn và các nhà lâm sàng nên biết về vấn đề này để lên kế hoạch điều trị phẫu thuật tinh hoàn cho bệnh nhân.
Liên quan của mất đoạn nhỏ NST Y trên lâm sàng
Ý nghĩa lâm sàng của đột biến mất đoạn nhỏ trên NST Y có thể được tóm tắt như sau:
- Chúng thường không được tìm thấy ở nam giới sinh tinh bình thường, điều này chứng minh rõ ràng mối liên quan nhân quả giữa đột biến mất đoạn nhỏ NST Y và suy giảm quá trình sinh tinh.
- Tần số xuất hiện đột biến mất đoạn NST Y cao nhất ở nam giới vô sinh không có tinh trùng (8- 12%), tiếp đến là trên các nam giới thiểu tinh (3-7%).
- Mất đoạn thường cực kì hiếm gặp khi mất độ tinh trùng > 5 triệu/mL (~0.7%).
- Mất đoạn AZFc phổ biến nhất (65-70%), tiếp theo là các mất đoạn vùng AZFb và AZFb+c hoặc AZFa+b+c (25-30%). Mất đoạn vùng AZFa thường hiếm (5%).
- Mất toàn bộ vùng AZFa thường biểu hiện nghiêm trọng ở tinh hoàn (Hội chứng chỉ có tế bào Sertoli), trong khi đột biến hoàn toàn vùng AZFb dẫn đến gián đoạn quá trình sinh tinh. Mất hoàn toàn vùng AZFa và AZFb là yếu tố tiên lượng kém khả năng tìm thấy tinh trùng khi thực hiện TESE và thường không tìm thấy tinh trùng ở những bệnh nhân này. Do đó, TESE không nên được chỉ định trong những trường hợp bệnh nhân này.
- Mất đoạn vùng AZFc dẫn đến kiểu hình có thể dao động từ vô tinh cho đến thiểu tinh.
- Tinh trùng có thể tìm thấy với tỷ lệ 50%-75% ở nam giới mất đoạn AZFc.
- Nam giới mất đoạn vùng AZFc có thiểu tinh (oligospermia) hoặc ở những người tìm thấy tinh trùng khi thực hiện TESE phải được tư vấn về việc con trai của họ sinh ra có thể cũng được di truyền
các mất đoạn này.
- Mất đoạn AZF cổ điển (mất hoàn toàn) không dẫn đến nguy cơ ẩn tinh hoàn hoặc ung thư tinh hoàn.
Độ đặc hiệu và mối tương quan giữa kiểu gen/kiểu hình ở trên cho thấy việc xác định mất đoạn trên NST Y vừa có giá trị chẩn đoán, vừa có giá trị tiên lượng khả năng tìm thấy tinh trùng trong tinh hoàn.
Xét nghiệm mất đoạn nhỏ trên NST Y
Trong quá khứ, tầm soát mất đoạn nhỏ AZF được chỉ định dựa trên số lượng tinh trùng và trong các trường hợp không có tinh trùng hoặc thiểu tinh nặng (tổng số tinh trùng < 5 triệu/mL). Một nghiên cứu phân tích gộp gần đây trên các bệnh nhân thiểu tinh (oligospermia) từ 37 nghiên cứu tại Châu Âu và Bắc Mỹ (n = 12,492 nam giới thiểu tinh) nhằm đánh giá tỷ lệ mất đoạn nhỏ trên NST Y cho thấy phần lớn các vi mất đoạn này xảy ra ở nam giới có mật độ tinh trùng < 1 triệu/mL, và chỉ tìm thấy < 1% ở nam giới có > 1 triệu tinh trùng/mL. Trong bối cảnh hiện nay, do không thể đưa ra ngưỡng tuyệt đối chung để chỉ định đánh giá mất đoạn nhỏ trên NST Y cho bệnh nhân, vì vậy nên đề nghị bệnh nhân thực hiện xét nghiệm này nếu tổng số tinh trùng nhỏ hơn 5 triệu/mL, nhưng đặc biệt cần thiết phải làm xét nghiệm này nếu bệnh nhân <1 triệu tinh trùng/mL.
Với các nỗ lực thể hiện trong Hướng dẫn của Học viện Nam học Châu Âu (EAA) và chương trình kiểm soát chất lượng khách quan của Mạng lưới Chất lượng Di truyền phân tử Châu Âu, đánh giá Yq (nhánh ngắn NST Y) trở nên đáng tin cậy hơn ở hầu hết các phòng xét nghiệm di truyền. Hướng dẫn của EAA cung cấp các trình tự mồi có khả năng phát hiện > 95% các mất đoạn liên quan đến lâm sàng.
Tư vấn di truyền trong trường hợp mất đoạn AZF
Sau khi thụ thai, mọi đột biến mất đoạn NST Y đều truyền lại cho con trai, do đó tư vấn di truyền trong trường hợp này là bắt buộc. Trong hầu hết trường hợp, con trai sẽ có đột biến giống với người cha, nhưng đôi khi con trai có thể bị mất đoạn lớn hơn. Mức độ suy giảm khả năng sinh tinh (tất nhiên là trong khoảng từ Oligospermia đến Azoospermia) của người con trai hoàn toàn không thể dự đoán được, do khác nhau về mặt di truyền và sự xuất hiện hoặc vắng mặt của các yếu tố môi trường cùng với những chất độc hại tiềm tàng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Phần lớn tinh trùng của những nam giới mất đoạn hoàn toàn vùng AZFc thiếu NST giới tính, dẫn đến đưa trẻ sinh ra có nguy cơ tiềm tàng mắc hội chứng Turner 45 X,0 và các kiểu hình bất thường khác liên quan đến thể khảm NST giới tính, bao gồm cả mơ hồ giới tính. Mặc dù có nguy cơ về mặt lý thuyết, những đưa trẻ có cha bị đột biến mất đoạn nhánh ngắn NST Y (Yq) lại có kiểu hình hoàn toàn bình thường. Điều này có thể giải thích do sự giảm khả năng làm tổ và tăng tỷ lệ sảy thai tự nhiên ở những phôi 45,X0.
Nhiễm sắc thể Y: mất đoạn ‘gr/gr’
Một dạng đột biến mất đoạn trên nhánh ngắn NST Y (Yq), được biết đến là đột biến mất đoạn gr/gr, đã được mô tả trên vùng AZFc. Đột biến này làm mất một nửa số gen nằm trên vùng AZFc, ảnh hưởng đến tác động cộng gộp của các gen nằm trên vùng này. Đột biến này làm tăng nguy cơ thiểu tinh (Oligospermia) lên 2.5 – 8 lần. Tỷ lệ đột biến mất đoạn gr/gr ở bệnh nhân thiểu tinh là ~ 5%.
Dựa trên kết quả của 4 nghiên cứu phân tích cộng gộp, đột biến gr/gr là một yếu tố nguy cơ làm giảm đáng kể khả năng sản xuất tinh trùng. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng cả tần số mắc đột biến gr/gr và kiểu hình biểu hiện ra rất đa dạng giữa các chủng tộc khác nhau, phụ thuộc vào những vùng khác của NST Y. Chẳng hạn, trong một nhóm gen liên kết trên NST Y, đột biến mất đoạn này có thể được sửa chữa, và không gây ảnh hưởng tiêu cực nào đến quá trình tạo tinh trùng. Do đó, việc sàng lọc thường quy đột biến mất đoạn gr/gr vẫn là một vấn đề gây tranh cãi, đặc biệt là giữa những phòng xét nghiệm ở những khu vực đa chủng tộc và dân cư ở các vùng địa lý khác nhau. Một nghiên cứu lớn đa trung tâm cho thấy đột biến gr/gr là một yếu tố nguy cơ tiềm tàng dẫn đến các khối u tế bào mầm ở tinh hoàn. Tuy nhiên những dữ liệu này cần được kiểm chứng thêm bầng những nghiên cứu bệnh chứng ghép cặp dựa trên yếu tố chủng tộc và địa lý. Đối với việc tư vấn di truyền, cần chú ý rằng đột biến mất đoạn một phần vùng AZFc, gr/gr và b2/b3, có thể dẫn đến đột biến mất toàn bộ vùng AZFc ở thế hệ tiếp theo [1270].
Bất thường hệ sinh dưỡng với những bất thường nặng về kiểu hình và vô sinh
Một vài rối loạn di truyền có liên quan đến những bất thường nặng, đáng kể và vô sinh nam (như hội chứng Prader-Willi, hội chứng Bardet-Biedl, hội chứng Noonan, Loạn dưỡng cơ, bệnh đa nang thận ưu thế, thiếu men 5 a-reductase, …). Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGS) có thể cần thiết để cải thiện kì vọng của ART ở những nam giới có bất thường NST thường.
Bất thường NST tinh trùng
Cấu trúc NST của tinh trùng có thể được đánh giá bằng phương pháp FISH trên cả nam giới có nhiễm sắc thể đồ bình thường hoặc có bất thường. Dị bội thể trong tinh trùng, đặc biệt là dị bội NST giới tính thường liên quan đến sự tổn thương nghiêm trọng quá trình sinh tinh nếu phối hợp với chuyển đoạn có thể dẫn đến hiện tượng xảy thai liên tiếp (RPL) hoặc phôi không làm tổ. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn, các cặp đôi có tinh trùng bình thường trên FISH có kết quả tương đương nhau về PGS sau khi thực hiện IVF và ICSI. Tuy nhiên, các cặp đôi có bất thường tinh trùng trên FISH có kì vọng tốt hơn sau khi tiên hành PGS, cho thấy sự ảnh hưởng của tinh trùng đến tỷ lệ dị bội ở phôi thai. Đối với nam giới có dị bội tinh trùng, PGS kết hợp với IVF và ICSI có thể tăng tỷ lệ trẻ sinh sống.
Đánh giá các stress oxy hóa
Stress oxy hóa (OS) được xem là trung tâm trong vấn đề vô sinh nam giới, do chúng ảnh hưởng đến chất lượng cũng như chức năng và tính toàn vẹn của tinh trùng. Stress oxy hóa có thể dẫn đến tổn thương ADN tinh trùng và giảm tính toàn vẹn của ADN, dẫn đến giảm khả năng phát triển của phôi, sảy thai và vô sinh. Tinh trùng rất dễ bị tác động bởi OS và hạn chế khả năng sửa chữa các tổn thương ADN. Stress oxy hóa thường liên quan đến lối sống không lành mạnh (hút thuốc lá) và phơi nhiễm với các yếu tố môi trường, và do đó các chất chống oxy hóa và thay đổi lối sống có thể giảm đứt gãy AND và cải thiện chất lượng tinh trùng. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu RCT nào ủng hộ quan điểm trên. Hơn thế nữa, hiện không có một phương pháp đánh giá chuẩn để đo lường các chất sinh ra do phản ứng với oxy (ROS) và thời gian điều trị các chất chống oxy hóa. Mặc dù ROS có thể được đánh giá bằng nhiều cách khác nhau (hóa phát quang), việc đánh giá thường quy ROS chỉ nên dừng lại ở các thí nghiệm cho đến khi có bằng chứng từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng.
Kỳ vọng của các công nghệ hỗ trợ sinh sản và ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe nam giới vô sinh và con cái của họ
Ước tính có khoảng 4 triệu trẻ được sinh ra nhờ hỗ trợ sinh sản từ khi đứa trẻ đầu tiên ra đời năm 1978 nhờ IVF. Với số lượng các cặp đôi hỗ trợ sinh sản (HTSS) ngày càng tăng, quan ngại về mức độ an toàn của HTSS cũng ngày một tăng. Những đứa trẻ sinh ra nhờ công nghệ HTSS có kỳ vọng sơ sinh thấp hơn, như cân nặng khi sinh thấp, tuổi thai thấp hơn, sinh non, và tỷ lệ phải vào viện cao hơn so với những đứa trẻ sinh ra bằng phương pháp tự nhiên. Tuy nhiên, cơ chế chính xác dẫn đến hiện tượng trên vẫn còn mơ hồ. Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa các bất thường khi sinh và trẻ sinh ra nhờ HTSS. Các nghiên cứu phân tích gộp đã cho thấy sự gia tăng 30%-40% các bất thường chính có liên quan đến ART. Tuy nhiên, cuộc tranh luận vẫn tiếp tục nổ ra xung quanh việc liệu nguy cơ ra tăng các bất thường khi sinh là do tuổi của bố mẹ hay do HTSS hoặc do bất thường nội tại của quá trình sản xuất tinh trùng ở nam giới vô sinh.
Đối với kì vọng xa, các chỉ số phát triển sau giai đoạn sơ sinh phần lớn không liên quan đến HTSS. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ sinh ra nhờ HTSS thường cao hơn. Điều này khá quan trọng vì có bằng chứng chỉ ra rằng việc tăng nhanh cân nặng trong giai đoạn thơ ấu có mối liên hệ với mức huyết áp nền cao hơn ở trẻ sinh ra nhờ HTSS. Điều này cũng gợi ý việc trẻ sinh ra nhờ HTSS có nguy cơ bệnh tật và tỷ lệ sử dụng dịch vụ y tế tương tự trẻ sinh tự nhiên. Thêm vào đó, một số nghiên cứu chỉ ra việc tăng nguy cơ u nguyên bào võng mạc và u nguyên bào gan ở trẻ sau HTSS. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác không đồng tình với các kết quả trên. Bằng chứng mới nhất về nguy cơ ung thư ở trẻ sinh ra nhờ HTSS là không thỏa đáng và cần nhiều nghiên cứu hơn để chắc chắn. Cuối cùng, một số các thay đổi về điều hòa biểu hiện gen được xem là có nguyên nhân từ HTSS, có thể là cơ sở phân tử của một số biến đổi và bệnh lý phức tạp.
Chẩn đoán hình ảnh trong vô sinh nam
Cùng với thăm khám lâm sàng, siêu âm bìu có thể hữu hiệu trong việc: i) đo thể tích tinh hoàn; ii) đáng giá giải phẫu tinh hoàn và chức năng của tinh hoàn thông qua các chỉ số trên siêu âm, nhờ đó xác định dấu hiệu của thoái hóa tinh hoàn thường liên quan đến rối loạn quá trình sinh tinh (như cấu trúc tinh hoàn không đồng nhất, vi vôi hóa) và các khối u tinh hoàn; và, iii) tìm các dấu hiệu gián tiếp của tắc nghẽn (như giãn lưới tinh, tăng kích thước mào tinh với tổn thương dạng nang, hoặc không có ống dẫn tinh). Trên thực hành lâm sàng, đo thể tích tinh hoàn bằng thước Prader được xem là biện pháp thay thế cho đo thể tích tinh hoàn qua siêu âm do dễ sử dụng và đem lại hiệu quả về kinh tế. Mặc dù vậy, siêu âm bìu có vai trò quan trọng trong đánh giá thể tích tinh hoàn vì kết quả đo bằng thước Prader không đáng tin cậy (như trong tràn dịch lớn màng tinh hoàn, tinh hoàn trong ống bẹn, phì đại/xơ hóa mào tinh hoàn, da bìu dày, tinh hoàn nhỏ trong khi mào tinh chiếm phần lớn tổng thể tích tinh hoàn). Sự không đồng nhất của tinh hoàn trên siêu âm thường liên quan đến tuổi, mặc dù cũng thường gặp khi tinh hoàn teo hoặc xơ hóa. Hiện tại, chẩn đoán qua sinh thiết tinh hoàn không còn được khuyến cáo đối với trường hợp phát hiện ra tinh hoàn không đồng nhất.
Siêu âm bìu
Siêu âm bìu được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng hàng ngày đối với bệnh nhân thiểu tinh hoặc vô tinh do vô sinh được xem là một yếu tố nguy cơ thêm vào dẫn đến ung thư tinh hoàn. Nó có thể được sử dụng để chẩn đoán một số bệnh dẫn đến vô sinh như ung thư tinh hoàn và giãn tĩnh mạch tinh.
Ung thư tinh hoàn
Trong một nghiên cứu, nam giới vô sinh có nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn tăng hơn (tỷ số độc hại [HR] 3.3). Khi tình trạng vô sinh được phân theo tinh dịch đồ, nam giới thiểu tinh có nguy cơ ung thư tăng hơn so với nhóm chứng sinh sản bình thường (HR 11.9). Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống mới đây, nam giới vô sinh kèm theo vi vôi hóa tinh hoàn có tỷ lệ ung thư tinh hoàn cao hơn 18 lần. Tuy nhiên, lợi ích của việc dùng siêu âm như một công cụ để tầm soát ung thư ở nam giới vô sinh vẫn là vấn đề còn nhiều tranh cãi.
Một vấn đề trong việc tiến hành sàng lọc thường quy ung thư tinh hoàn trong một số đối tượng nhất định là nguy cơ chẩn đoán nhầm và tăng cường phát hiện các tổn thương không xác định của tinh hoàn. Các tổn thương tinh hoàn này thường được phát hiện thông qua quá trình đánh giá nam giới vô sinh và khó phân loại là lành tính hay ác tính nếu chỉ dựa vào các thông số siêu âm như kích thước, tình trạng tưới máu và mức độ phản âm.
Điểm cắt phân định rõ ràng về kích thước tổn thương gợi ý tình trạng khối lành tính hay ác tính của tinh hoàn hiện vẫn chưa có. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên 81 bệnh nhân có tiền sử phát hiện các tổn thương với kích thước < 10 mm, thì trong số đó có 56 (69%) là lành tính, mặc dù cũng cần chú ý rằng có 1/3 các trường hợp là ác tính. Nhìn chung, 100% tổn thương có đường kính < 5 mm là lành tính. Tóm lại, kích thước khối càng nhỏ khả năng ác tính càng thấp, và tổn thương < 5 mm có thể được theo dõi vì chúng ít có khả năng ác tính hóa.
Vùng giảm âm/tăng âm nhỏ có thể được chẩn đoán là các nang trong tinh hoàn, quá sản tập trung tế bào Leydig, xơ hóa và tinh hoàn không đồng nhất do tổn thương cũ. Vì vậy, chúng cần được đánh giá theo dõi cẩn thận qua siêu âm định kì, đặc biệt nếu kèm theo các yếu tố nguy cơ hình thành ác tính hóa (như vô sinh, vi vôi hóa tinh hoàn hai bên, tiền sử tinh hoàn ẩn, teo tinh hoàn, nhu mô tinh hoàn không đồng nhất, tiền sử có khối u tinh hoàn, tiền sử/có các khối u đối bên).
Trong trường hợp các tổn thương tiến triển và/hoặc kèm theo các yếu tố nguy cơ ác tính hóa, sinh thiết tinh hoàn/phẫu thuật cần được cân nhắc, mặc dù bằng chứng về tính thích hợp của chỉ định này còn nhiều hạn chế. Trong 145 nam giới vô sinh không có tinh trùng có siêu âm trước khi sinh thiết, 49 (34%) có bất thường tập trung trên siêu âm; tổn thương giảm âm xuất hiện ở 20 bệnh nhân (14%), tổn thương tăng âm xuất hiện ở 10 (7%); và hỗn hợp âm xuất hiện trong nhu mô tinh hoàn của 19 bệnh nhân (13%). Trong 18 bệnh nhân có thể đánh giá được, 11 có tổn thương < 5 mm và tất cả đều lành tính. Các bệnh nhân khác với vùng tăng âm hoặc hỗn hợp âm trên siêu âm đều có chẩn đoán tế bào sau đó là tổn thương lành tính. Các tác giả kết luận rằng, nam giới vô sinh nặng tình cờ phát hiện tổn thương ở tinh hoàn và âm tính với các chất chỉ điểm khối u và khối nhỏ hơn 5 mm, cần được theo dõi nhiều lần trên siêu âm nếu trong trường hợp khối có tăng kích thước hoặc đường kính lớn hơn có thể cân nhắc sinh thiết tế bào.
Các nghiên cứu khác cho rằng trong trường hợp xuất hiện các tổn thường tăng âm không kèm tín hiệu mạch trên siêu âm Doppler màu và các chất chỉ điểm khối u âm tính, tỷ lệ ác tính thường thấp và có thể cân nhắc theo dõi định kì thay vì phẫu thuật cắt bỏ. Trái lại, tổn thương giảm âm kèm tín hiệu mạch thường định hướng ác tính. Tuy nhiên, phần lớn tổn thương không thể phân biệt được bởi siêu âm (không thể xác định), và mô học vẫn là công cụ chẩn đoán duy nhất. Hội chẩn đa chuyên khoa bao gồm cả phương thức chẩn đoán xâm lấn nên được cân nhắc đối với những bệnh nhân này.
Vai trò của cắt lạnh dưới hướng dẫn của siêu âm trong phẫu thuật để chẩn đoán ung thư tinh hoàn đối với tổn thương không xác định vẫn còn nhiều tranh cãi, mặc dù một số tác giả đề xuất về tính hiệu quả của siêu âm đối với chẩn đoán trong phẫu thuật các tổn thương không xác định. Mặc dù điều trị cơ bản sau khi tư vấn và hội chẩn đa chuyên gia cho bệnh nhân vẫn là cắt toàn bộ tinh hoàn, sinh thiết cắt lạnh dưới hướng dẫn của siêu âm trong phẫu thuật có thể đề xuất thay cho việc cắt tinh hoàn và tránh phải loại bỏ tinh hoàn ở những bệnh nhân đi khám vì vấn đề sinh sản hoặc suy sinh dục. Ở những nam giới có bất thường nghiêm trọng về các thông số tinh dịch (azoospermia), có thể thực hiện mTESE đồng thời tại thời điểm sinh thiết chẩn đoán.
Tóm lại, nếu tình cờ phát hiện một tổn thương không xác định trên siêu âm ở nam giới vô sinh, hội chẩn đa chuyên khoa được khuyến cáo cao. Dựa trên các dữ liệu hiện tại, tổn thương < 5 mm thường là lành tính và siêu âm định kì hoặc tự thăm khám đánh giá có thể được thực hiện. Tuy nhiên, nam giới có tổn thường lớn hơn (> 5 mm), giảm âm hoặc có tín hiệu mạch, có thể cân nhắc tiến hành sinh thiết mở dưới hướng dẫn siêu âm, phẫu thuật bảo tồn tinh hoàn cắt bỏ khối u làm lạnh nhanh hoặc cắt bỏ tinh hoàn. Do đó, để đưa ra quyết định điều trị xác đáng giữa theo dõi với can thiệp, cần dựa vào kích thước, mức độ cản âm, tín hiệu mạch và các tiền sử trước đó (như ẩn tinh hoàn, tiền sử u tế bào mầm [GCT]). Nếu tiến hành can thiệp trên bệnh nhân giảm sinh tinh nặng (azoospermia), có thể thực hiện đồng thời TESE để trữ đông tinh trùng.
Giãn tĩnh mạch tinh
Tại thời điểm hiện tại, việc điều trị giãn tĩnh mạch tinh trên lâm sàng chủ yếu vẫn dựa trên khám thực thể; tuy nhiên, siêu âm Doppler màu vùng bìu vẫn cần để đánh giá dòng trào ngược và kích thước tĩnh mạch giãn trong trường hợp thăm khám không đáng tin cậy và/hoặc để phát hiện các trường hợp tái phát/dai dẳng sau phẫu thuật. Hơn thế nữa, bằng chứng rõ ràng về dòng trào ngược và tĩnh mạch giãn có thể sử dụng trong quá trình đưa ra quyết định điều trị (xem Phần 8.4.3.1 và 8.4.3.2).
Các trường hợp khác
Siêu âm bìu có khả năng xác định các thay đổi ở phần gần của đường dẫn tinh do tắc nghẽn. Đặc biệt ở bệnh nhân CBAVD, siêu âm bìu là một lựa chọn phù hợp để xác định sự biểu hiện bất thường của mào tinh. Trong tình huống đó, ba dạng mào tinh có thể được mô tả trên siêu âm ở bệnh nhân CBAVD: dãn các ống (rỗ dạng tổ ong), dạng mắt sàng, và mất hoàn toàn hoặc bán phần mào tinh hoàn.
Siêu âm qua trực tràng
Đối với bệnh nhân có thể tích tinh dịch thấp hoặc pH acid và có thiểu tinh nặng hoặc vô tinh, nghi ngờ nguyên nhân do tắc, siêu âm bìu và siêu âm qua trực tràng là hai phương pháp có giá trị để xác định CBAVD và sự xuất hiện hay vắng mặt của mào tinh và/hoặc túi tinh (như bất thường/không có). Tương tự, TRUS có vai trò quan trọng trong đánh giá vô tinh do tắc (OA) thứ phát do CBAVD hoặc các bất thường liên quan đến tắc nghẽn ống phóng tinh, như nang ống phóng tinh, giãn hoặc thiểu sản/teo túi tinh, mặc dù vẫn cần loại trừ xuất tinh ngược dòng khi chẩn đoán phân biệt.
Các khuyến cáo về tiếp cận chẩn đoán vô sinh nam
| Khuyến cáo | Mức độ |
| Thực hiện song song việc đánh giá khả năng sinh sản, bao gồm dự trữ buồng trứng của đối tác nữ trong quá trình chẩn đoán và điều trị vô sinh nam, vì điều này có thể quyết định thời gian và chiến lược điều trị phù hợp (như hỗ trợ sinh sản (HTSS) so với can thiệp phẫu thuật) | Mạnh |
| Khai thác tiền sử bệnh lý hoàn chỉnh, khám lâm sàng và làm tinh dịch đồ là những việc cần thiết để đánh giá vô sinh nam giới trong thực hành lâm sàng thường ngày. | Mạnh |
| Đo thể tích tinh hoàn bằng thước Prader là biện pháp thay thế hữu hiệu trong thực hành lâm sàng cho việc đo thể tích tinh hoàn qua siêu âm. | Yếu |
| Thực hiện phân tích tinh dịch dựa vào bản mới nhất của Sổ tay Hướng dẫn Kiểm tra và Xử lý Tinh dịch người trong Phòng thí nghiệm của WHO (tái bản lần thứ 6) và sử dụng các giá trị tham khảo đó hoặc dựa theo phiên bản trước đó (tái bản lần thứ 5) cho đến khi việc ứng dụng các thông số mới được xuất bản hoàn thiện và đưa vào chính thức. | Mạnh |
| Đánh giá tổng thể các vấn đề nam học đối với tất cả nam giới của các cặp vô sinh, đặc biệt khi tinh dịch bất thường trong ít nhất 2 mẫu. | Mạnh |
| Tiến hành tư vấn chon nam giới vô sinh hoặc nam giới có bất thường về các thông số tinh dịch về các nguy cơ liên quan đến sức khỏe kèm theo | Yếu |
| Trong trường hợp oligospermia và azoospermia, đánh giá nội tiết cần được thực hiện, bao gồm nồng độ testosterone huyết thanh toàn phần và FSH/LH. | Yếu |
| Đề nghị phân tích nhiễm sắc thể đồ tiêu chuẩn và tư vấn di truyền cho tất cả nam giới azoospermia và oligospermia (tinh trùng < 10 triệu/mL) để chẩn đoán. | Mạnh |
| Không đánh giá mất đoạn nhỏ NST Y ở nam giới chỉ có không có tinh trùng do tắc nghẽn đơn thuần vì quá trình sinh tinh sẽ vẫn bình thường. | Mạnh |
| Đánh giá đột biến mất đoạn nhỏ trên NST Y có thể được đề nghị ở những nam giới có mật độ tinh trùng < 5 triệu/mL, nhưng nên bắt buộc ở nam giới có mật độ tinh trùng < 1 triệu/mL. | Mạnh |
| Cung cấp thông tin cho nam giới có mất đoạn nhỏ Yq và đối tác của họ nếu muốn thực hiện bơm tinh trùng vào bào tương (ICSI) về việc các đột biến mất đoạn nhỏ này có thể di truyền cho con trai, nhưng không di truyền cho con gái. | Mạnh |
| Chọc hút tinh trùng trong tinh hoàn (bất cứ loại nào) không nên thực hiện ở những bệnh nhân mất đoạn hoàn toàn bao gồm vùng aZFa và aZFb, do đây là yếu tố tiên lượng thất bại của phẫu thuật thu gom tinh trùng. | Mạnh |
| Ở nam giới có bất thường cấu trúc ống dẫn tinh (mất một bên hoặc hai bên và thận không bị tiêu biến), cần kiểm tra nam giới và đối tác để phát hiện đột biến gen điều hòa khả năng dẫn truyền của kênh xuyên màng trong xơ nang, bao gồm cả các đột biến điểm và đa hình alen 5T. | Mạnh |
| Tư vấn di truyền cho tất cả các cặp đôi có bất thường di truyền tìm thấy trên lâm sàng hoặc phân tích gen và với các bệnh nhân có các bệnh có thể không di truyền được. | Mạnh |
| Đối với nam giới mắc Hội chứng Klinefelter phải theo dõi điều trị nội tiết dài hạn và có phác đồ điều trị phù hợp. | Mạnh |
| Không dùng thường quy các xét nghiệm đánh giá sản phẩm phản ứng oxy hóa trong chẩn đoán và điều trị nam giới của các cặp vô sinh. | Yếu |
| Đo độ phân mảnh ADN nên được thực hiện để đánh giá các cặp đôi xảy thai liên tiếp sau mang thai tự nhiên hoặc HTSS hoặc với nam giới vô sinh không rõ nguyên nhân. | Mạnh |
| Tiến hành siêu âm bìu đối với bệnh nhân vô sinh do các đối tượng này có nguy cơ cao bị unh | Yếu |
| thư. | |
| Hội chẩn đa chuyên khoa về các phương pháp chẩn đoán xâm lấn (như sinh thiết tinh hoàn dưới hướng dẫn của siêu âm có cắt lạnh so với cắt tinh hoàn hoặc so với theo dõi) nên được cân nhắc đối với nam giới vô sinh phát hiện tổn thương tinh hoàn không xác định trên lâm sàng, đặc biệt nếu kèm theo các yếu tố đẫn đến ác tính. | Yếu |
| Siêu âm qua trực tràng nếu nghi ngờ tắc nghẽn một phần hoặc bán phần đầu xa ống dẫn tinh. | Mạnh |
| Cân nhắc hình ảnh các bất thường về thận ở nam giới có bất thường cấu trúc ống dẫn tinh và không có bằng chứng về bất thường gen điều hòa khả năng dẫn truyền của kênh xuyên màng trong xơ nang. | Mạnh |