NHIỄM KHUẨN ĐƯỜNG TIẾT NIỆU DAI DẲNG VÀ TÁI PHÁT DO VI KHUẨN ĐA KHÁNG THUỐC

1. Bối cảnh Lâm sàng

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (NKĐTN – Urinary Tract Infection: UTI) là một trong những bệnh lý nhiễm trùng phổ biến nhất trên toàn cầu, tạo ra gánh nặng to lớn lên hệ thống y tế và ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trong những thập kỷ gần đây, sự chuyển dịch của mô hình bệnh tật từ các nhiễm khuẩn cộng đồng nhạy cảm với kháng sinh sang các nhiễm khuẩn bệnh viện và cộng đồng do vi khuẩn đa kháng thuốc (Multidrug-Resistant – MDR) đã đặt ra những thách thức chưa từng có đối với các bác sĩ lâm sàng, đặc biệt là trong lĩnh vực Tiết niệu và Bệnh truyền nhiễm.¹ Vấn đề trở nên đặc biệt nghiêm trọng đối với nhóm bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn niệu tái phát (Recurrent UTI – rUTI) và dai dẳng, nơi mà các liệu pháp kháng sinh quy ước ngày càng trở nên kém hiệu quả, dẫn đến vòng xoắn bệnh lý kéo dài, gia tăng chi phí điều trị và nguy cơ tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng.³

Tại Việt Nam, một quốc gia đang đối mặt với tỷ lệ kháng kháng sinh thuộc hàng cao nhất thế giới, bức tranh lâm sàng của NKĐTN càng trở nên phức tạp. Các dữ liệu giám sát vi sinh từ các bệnh viện tuyến cuối cho thấy sự gia tăng đáng báo động của các chủng vi khuẩn Gram âm sinh men beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và kháng carbapenem, đặc biệt là Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae.⁵ Sự thất bại trong điều trị không chỉ đơn thuần xuất phát từ cơ chế kháng thuốc di truyền của vi khuẩn mà còn liên quan mật thiết đến các cơ chế tồn lưu tinh vi như quần thể vi khuẩn nội bào (Intracellular Bacterial Communities – IBCs), màng sinh học (Biofilms), và trạng thái chuyển hóa ngủ đông của tế bào dai dẳng (Persister cells).³

Báo cáo này được xây dựng nhằm cung cấp một cái nhìn toàn diện và chuyên sâu, tổng hợp các bằng chứng y học mới nhất từ các hướng dẫn quốc tế (EAU 2024, AUA 2024, IDSA 2025) và thực tiễn lâm sàng tại Việt Nam. Mục tiêu là phân tích sâu sắc cơ chế bệnh sinh của sự tái phát và dai dẳng, lý giải nguyên nhân thất bại điều trị dưới góc độ Dược động học/Dược lực học (PK/PD), và đề xuất các chiến lược quản lý đa mô thức, từ chẩn đoán hình ảnh nâng cao đến các liệu pháp kháng sinh mới và các biện pháp không kháng sinh.⁹

2. Định nghĩa, Phân loại và Dịch tễ học: Cập nhật Tiêu chuẩn Mới

Việc chuẩn hóa các thuật ngữ là bước đầu tiên và quan trọng nhất để xây dựng phác đồ điều trị chính xác. Sự nhầm lẫn giữa tái nhiễm và tái phát, hay giữa nhiễm khuẩn niệu phức tạp và đơn thuần, thường dẫn đến việc sử dụng kháng sinh không phù hợp, góp phần làm gia tăng tỷ lệ kháng thuốc.

2.1. Cập nhật Định nghĩa từ EAU, AUA và IDSA

Theo các hướng dẫn cập nhật mới nhất từ Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu (EAU) năm 2024 và Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ (AUA), các định nghĩa lâm sàng đã được tinh chỉnh để phản ánh chính xác hơn bản chất bệnh học:

2.1.1. Nhiễm khuẩn niệu tái phát (Recurrent UTI – rUTI)

rUTI được định nghĩa là sự xuất hiện của các đợt nhiễm khuẩn niệu có triệu chứng với tần suất ít nhất 2 đợt trong vòng 6 tháng hoặc 3 đợt trong vòng 12 tháng.⁹ Điểm mấu chốt trong quản lý rUTI là sự phân biệt rạch ròi giữa hai thể bệnh, vì chiến lược điều trị hoàn toàn khác nhau:

• Tái nhiễm (Reinfection): Đây là dạng phổ biến nhất của rUTI, đặc biệt ở phụ nữ. Tái nhiễm được định nghĩa là một đợt nhiễm khuẩn mới xảy ra sau khi đợt nhiễm khuẩn trước đó đã được điều trị sạch khuẩn hoàn toàn. Tác nhân gây bệnh có thể là một chủng vi khuẩn khác hoặc cùng một chủng nhưng được tái du nhập từ nguồn bên ngoài đường tiết niệu (thường là từ hệ vi sinh vật đường ruột hoặc âm đạo). Về mặt lâm sàng, tái nhiễm thường xuất hiện sau khi ngừng kháng sinh hơn 2 tuần.⁹
• Tái phát (Relapse): Ít gặp hơn nhưng thường liên quan đến các bệnh lý nền phức tạp. Tái phát là sự tái xuất hiện của cùng một chủng vi khuẩn gây bệnh (có cùng kiểu gen) trong vòng 2 tuần sau khi hoàn thành liệu trình kháng sinh. Điều này gợi ý rằng vi khuẩn chưa bao giờ bị tiêu diệt hoàn toàn mà vẫn tồn tại dai dẳng tại một ổ khu trú trong đường tiết niệu, chẳng hạn như sỏi thận, tuyến tiền liệt, hoặc màng sinh học trên thiết bị y tế.¹²

2.1.2. Nhiễm khuẩn niệu dai dẳng (Persistent UTI)

Khái niệm này thường bị nhầm lẫn với tái phát. NKĐTN dai dẳng đề cập đến tình trạng nhiễm khuẩn gây ra bởi cùng một loại vi khuẩn từ một ổ nhiễm trùng khu trú không được giải quyết. Trong trường hợp này, việc điều trị kháng sinh chỉ làm giảm tạm thời số lượng vi khuẩn (nước tiểu có thể vô khuẩn trong khi dùng thuốc), nhưng nhiễm trùng sẽ quay lại ngay lập tức khi nồng độ kháng sinh trong mô giảm xuống dưới mức ức chế tối thiểu, do nguồn gốc nhiễm trùng (như sỏi nhiễm khuẩn, viêm tuyến tiền liệt mãn tính, dị vật đường tiết niệu) chưa được loại bỏ.⁹

2.1.3. Phân loại mới: Từ “Phức tạp” sang “Hệ thống”

Hướng dẫn EAU 2024 đã đề xuất một sự thay đổi mô hình quan trọng trong phân loại, chuyển từ các thuật ngữ truyền thống “đơn thuần” (uncomplicated) và “phức tạp” (complicated) sang phân loại dựa trên biểu hiện lâm sàng và mức độ lan rộng của nhiễm trùng.¹⁵

• NKĐTN khu trú (Localised UTI): Điển hình là viêm bàng quang cấp, nhiễm trùng giới hạn ở đường tiết niệu dưới mà không có dấu hiệu lan tỏa toàn thân.
• NKĐTN hệ thống (Systemic UTI): Bao gồm viêm bể thận cấp hoặc nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu. Bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng bởi các dấu hiệu nhiễm trùng toàn thân như sốt, tăng bạch cầu, và rối loạn huyết động. Cách phân loại này giúp định hướng quyết định nhập viện và sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch ngay từ đầu.¹⁵

2.2. Dịch tễ học và Bức tranh Kháng thuốc tại Việt Nam

Hiểu rõ dịch tễ học địa phương là yếu tố tiên quyết cho việc lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm. Tại Việt Nam, các nghiên cứu giám sát trong giai đoạn 2017-2021 và các báo cáo từ các bệnh viện lớn (như Bệnh viện Trưng Vương, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ) đã vẽ nên một bức tranh dịch tễ đặc thù và đáng lo ngại.⁶

2.2.1. Phân bố tác nhân gây bệnh

• Escherichia coli: Tác nhân thống trị. E. coli vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây NKĐTN, chiếm khoảng 42.7% tổng số ca phân lập. Sự phổ biến của E. coli không thay đổi nhiều qua các năm, nhưng độc lực và mô hình kháng thuốc của nó đã có sự chuyển biến rõ rệt.⁵
• Sự trỗi dậy của Klebsiella và Pseudomonas: Đứng sau E. coli là Pseudomonas aeruginosa (11.9%) và Klebsiella pneumoniae (10.9%). Đáng chú ý, có sự khác biệt rõ rệt về giới tính: trong khi E. coli chiếm ưu thế ở phụ nữ (62.3%), thì nam giới lại có tỷ lệ nhiễm P. aeruginosa (76.9%) và K. pneumoniae cao hơn hẳn. Điều này có thể liên quan đến các can thiệp thủ thuật niệu khoa và cấu trúc giải phẫu ở nam giới.⁵
• Vi khuẩn Gram dương: Enterococcus spp. cũng đóng góp một tỷ lệ đáng kể (khoảng 17-19.8%), đặc biệt ở những bệnh nhân có ống thông tiểu hoặc bất thường cấu trúc đường tiết niệu.¹

2.2.2. Tình hình kháng thuốc đáng báo động

Dữ liệu từ các nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tỷ lệ kháng thuốc đã vượt qua các ngưỡng an toàn cho phép sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm đối với nhiều nhóm thuốc cũ.¹

Tác nhân gây bệnh	Tình hình kháng thuốc nổi bật tại Việt Nam
E. coli	– Kháng Ampicillin: >90%.5 – Kháng Cephalosporin thế hệ 3 & Fluoroquinolones: >50%. Điều này đồng nghĩa với việc các thuốc này không còn phù hợp để điều trị kinh nghiệm đơn độc cho rUTI.6 – Nhạy cảm: Vẫn duy trì độ nhạy cảm cao (80-90%) với Carbapenem (Imipenem, Meropenem), Amikacin, và Fosfomycin.6
K. pneumoniae	– Đa kháng: Tỷ lệ kháng thuốc vượt quá 50% đối với hầu hết các nhóm kháng sinh, bao gồm cả beta-lactam và fluoroquinolones.6 – Cơ chế kháng: Sự gia tăng của các chủng sinh Carbapenemase (CRE) là mối đe dọa lớn, đặc biệt là gen blaNDM-1 (New Delhi Metallo-beta-lactamase) và blaKPC, làm vô hiệu hóa hầu hết các beta-lactam hiện có.17
P. aeruginosa	– Kháng trị: Duy trì mức độ kháng thuốc cao (60-70%) với nhiều nhóm kháng sinh. Các chủng kháng Carbapenem (CRPA) đang trở thành thách thức lớn trong điều trị, đòi hỏi các phối hợp thuốc mới.6

Bảng 1: Tóm tắt mô hình kháng thuốc của các tác nhân gây bệnh tiết niệu chính tại Việt Nam (Tổng hợp từ ⁵).

3. Cơ chế Bệnh sinh của Sự Tồn lưu và Tái phát: Góc nhìn Vi sinh và Phân tử

Tại sao một đợt điều trị kháng sinh đúng phác đồ, nước tiểu đã vô khuẩn, nhưng bệnh nhân vẫn tái phát sau vài tuần? Câu trả lời nằm ở khả năng thích nghi và lẩn tránh hệ miễn dịch vô cùng tinh vi của vi khuẩn, vượt xa cơ chế kháng thuốc di truyền đơn thuần.

3.1. Quần thể Vi khuẩn Nội bào (IBCs): Nơi trú ẩn an toàn

Trong nhiều thập kỷ, NKĐTN được coi là bệnh lý ngoại bào. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện đại đã chứng minh rằng Uropathogenic E. coli (UPEC) có khả năng xâm nhập và tồn tại bên trong tế bào biểu mô bàng quang, tạo thành các Quần thể Vi khuẩn Nội bào (Intracellular Bacterial Communities – IBCs).³

• Chu trình xâm nhập và hình thành IBC: Quá trình bắt đầu khi UPEC sử dụng pili loại 1 với protein FimH ở đầu mút để gắn đặc hiệu vào các thụ thể uroplakin Ia/Ib trên bề mặt tế bào ô (umbrella cells) của niêm mạc bàng quang. Sự gắn kết này kích hoạt các tín hiệu nội bào, dẫn đến sự tái cấu trúc khung xương actin của tế bào chủ và “nuốt” vi khuẩn vào bên trong (cơ chế zipper). Bên trong tế bào chất, vi khuẩn được bảo vệ khỏi dòng chảy của nước tiểu, các peptide kháng khuẩn, và đặc biệt là sự thực bào của bạch cầu trung tính.⁴
• Sự nhân lên và trưởng thành: Trong môi trường nội bào giàu dinh dưỡng, UPEC nhân lên nhanh chóng với thời gian thế hệ ngắn (khoảng 30-35 phút). Chúng kết tập lại thành các khối IBC dày đặc, có cấu trúc giống biofilm, được bao bọc bởi một ma trận polysaccharide. Trong giai đoạn này, vi khuẩn chuyển sang trạng thái chuyển hóa khác biệt, giảm nhạy cảm với kháng sinh.⁴
• Hồ chứa Nội bào Yên lặng (QIRs): Một số vi khuẩn thoát khỏi IBC có thể xâm nhập sâu hơn vào lớp tế bào đáy hoặc chuyển sang trạng thái “ngủ đông” hoàn toàn, gọi là Quiescent Intracellular Reservoirs (QIRs). Những vi khuẩn này có thể tồn tại hàng tháng trời mà không gây ra triệu chứng và không bị phát hiện bởi hệ thống miễn dịch do không biểu hiện kháng nguyên bề mặt. Khi lớp tế bào bề mặt bị bong tróc (do giao hợp, thay đổi nội tiết tố, hoặc phản ứng viêm), các QIRs này tái hoạt động, di chuyển lên bề mặt, nhân lên và gây ra đợt tái phát lâm sàng.⁴ Đây là cơ chế chính giải thích cho các trường hợp rUTI tái phát cùng chủng sau một thời gian dài im lặng.

3.2. Màng sinh học (Biofilms): Pháo đài Bất khả xâm phạm

Biofilm là một trong những cơ chế quan trọng nhất gây ra NKĐTN dai dẳng, đặc biệt trên những bệnh nhân có dị vật đường tiết niệu (như ống thông tiểu, sonde JJ) hoặc sỏi tiết niệu.³

• Cấu trúc và Sự hình thành: Biofilm không chỉ là một đám tụ tập vi khuẩn, mà là một cộng đồng có tổ chức cao. Quá trình hình thành trải qua 5 giai đoạn: (1) Bám dính thuận nghịch vào bề mặt; (2) Bám dính không thuận nghịch; (3) Tiết ra chất nền ngoại bào (EPS) gồm polysaccharide, protein, và DNA ngoại bào (eDNA); (4) Trưởng thành với cấu trúc không gian 3 chiều có các kênh nước; (5) Phân tán vi khuẩn dạng phù du (planktonic) đi gây bệnh ở nơi khác.²¹
• Sức mạnh của EPS: Lớp chất nền EPS chiếm tới 90% khối lượng biofilm, đóng vai trò như một “tấm khiên” vật lý và hóa học.
  • Rào cản khuếch tán: EPS ngăn cản sự thâm nhập của kháng sinh vào lõi biofilm. Ví dụ, các kháng sinh nhóm aminoglycosides (tích điện dương) bị bẫy bởi các thành phần tích điện âm của eDNA và polysaccharide trong EPS, làm giảm nồng độ thuốc tiếp xúc với vi khuẩn.²³
  • Môi trường vi mô: Bên trong biofilm tồn tại các gradient nồng độ oxy và pH. Lớp sâu của biofilm thường yếm khí và có pH thấp, làm giảm hoạt lực của các kháng sinh phụ thuộc oxy (như aminoglycosides) hoặc bị bất hoạt ở pH axit. Hơn nữa, vi khuẩn ở lớp sâu thường chuyển sang trạng thái chuyển hóa chậm, làm giảm hiệu quả của các kháng sinh tấn công vào quá trình tổng hợp thành tế bào (beta-lactam).²¹
• Giao tiếp tế bào (Quorum Sensing): Vi khuẩn trong biofilm sử dụng các phân tử tín hiệu (autoinducers) để “nói chuyện” với nhau. Khi mật độ vi khuẩn đạt đến ngưỡng nhất định, chúng đồng loạt kích hoạt các gen độc lực và gen kháng thuốc, tạo ra sự đề kháng tập thể mạnh hơn gấp 100-1000 lần so với vi khuẩn dạng phù du.³

3.3. Tế bào Dai dẳng (Persister Cells): Chiến lược “Ngủ đông”

Một khái niệm quan trọng cần phân biệt với “kháng thuốc” (resistance) là “tính dai dẳng” (persistence). Trong khi vi khuẩn kháng thuốc sống sót nhờ các đột biến gen hoặc gen kháng thuốc mắc phải cho phép chúng phát triển ngay cả khi có mặt kháng sinh, thì tế bào dai dẳng (persister cells) là những biến thể kiểu hình (phenotypic variants) của quần thể vi khuẩn nhạy cảm.²⁴

• Cơ chế hình thành: Dưới áp lực của môi trường (thiếu dinh dưỡng, stress oxy hóa, hoặc sự hiện diện của kháng sinh), một tỷ lệ nhỏ vi khuẩn (khoảng 0.1-1%) tự động chuyển sang trạng thái “ngủ đông”. Chúng ngừng phân chia, giảm tối đa các hoạt động chuyển hóa (tổng hợp protein, DNA, thành tế bào).²⁵
• Thất bại kháng sinh: Hầu hết các kháng sinh diệt khuẩn hiện nay (như beta-lactam, fluoroquinolones) hoạt động dựa trên cơ chế ức chế các quá trình sinh tổng hợp của tế bào đang phân chia. Do đó, persister cells hoàn toàn “vô hình” trước các loại thuốc này. Chúng sống sót qua đợt điều trị kháng sinh, và khi nồng độ thuốc giảm xuống, chúng “tỉnh dậy”, tái khởi động bộ máy chuyển hóa và nhân lên, gây ra tái phát nhiễm trùng.²⁴
• Liên quan lâm sàng: Các nghiên cứu phân tích mẫu nước tiểu của phụ nữ mãn kinh bị rUTI cho thấy tỷ lệ persister cells cao hơn đáng kể so với các ca nhiễm khuẩn cấp lần đầu. Điều đáng chú ý là một số kháng sinh như Fosfomycin tạo ra ít persister cells hơn so với các nhóm khác, gợi ý tiềm năng của thuốc này trong điều trị rUTI.²⁴

4. Thất bại Điều trị Kháng sinh: Phân tích Dược động học/Dược lực học (PK/PD)

Sự khác biệt (“gap”) giữa kết quả nhạy cảm trên kháng sinh đồ (in vitro) và hiệu quả điều trị thực tế trên bệnh nhân (in vivo) là một vấn đề thường gặp trong tiết niệu. Nguyên nhân sâu xa nằm ở các yếu tố Dược động học (PK) và Dược lực học (PD) tại mô đích, đặc biệt là tại tuyến tiền liệt và nhu mô thận, nơi có các rào cản sinh lý đặc biệt.

4.1. Hàng rào Tuyến tiền liệt và Hiện tượng “Bẫy Ion”

Viêm tuyến tiền liệt mạn tính là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây rUTI ở nam giới. Tuy nhiên, việc điều trị rất khó khăn do đặc điểm giải phẫu và sinh lý của cơ quan này.

• Sự thâm nhập mô: Để có hiệu quả, kháng sinh phải thâm nhập được vào nhu mô và dịch tuyến tiền liệt với nồng độ đủ lớn. Khả năng thâm nhập phụ thuộc vào tính tan trong lipid, mức độ gắn kết protein, và hằng số phân ly (pKa) của thuốc.²⁷
  • Beta-lactam: Hầu hết các penicillin và cephalosporin là các axit yếu, tan trong nước kém và phân ly mạnh ở pH sinh lý huyết tương. Do đó, chúng rất khó vượt qua màng lipid của tế bào biểu mô tuyến tiền liệt để vào trong lòng nang tuyến. Đây là lý do chính khiến beta-lactam thường thất bại trong điều trị viêm tuyến tiền liệt mạn, dù vi khuẩn rất nhạy cảm trên đĩa thạch.²⁸
  • Fluoroquinolones và Trimethoprim: Ngược lại, các thuốc này có tính thân lipid cao và là các base yếu (hoặc lưỡng tính), cho phép chúng dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào và đạt nồng độ cao trong mô tuyến tiền liệt, thường cao hơn nồng độ trong huyết tương.²⁹
• Cơ chế “Bẫy Ion” (Ion Trapping):pH của dịch tuyến tiền liệt bình thường hơi axit (khoảng 6.4). Các thuốc kháng sinh có tính base yếu (như Trimethoprim, Macrolides) khi khuếch tán từ huyết tương (pH 7.4) vào dịch tuyến tiền liệt (pH 6.4) sẽ bị ion hóa mạnh trong môi trường axit. Dạng ion hóa này không thể khuếch tán ngược trở lại qua màng lipid vào máu, dẫn đến hiện tượng thuốc bị “bẫy” và tích tụ nồng độ rất cao trong tuyến tiền liệt.31
  • Lưu ý lâm sàng: Trong viêm tuyến tiền liệt cấp tính, hàng rào máu-tuyến tiền liệt bị phá vỡ và pH dịch tuyến tiền liệt tăng lên (trở nên kiềm hơn, khoảng 8.0), làm giảm hiệu ứng bẫy ion này. Tuy nhiên, sự viêm giúp tăng tính thấm của nhiều loại thuốc khác, kể cả những thuốc thường khó thấm như beta-lactam hay aminoglycosides. Ngược lại, trong viêm mạn tính, hàng rào được khôi phục, pH trở về mức axit nhẹ hoặc trung tính, khiến việc chọn lựa kháng sinh dựa trên khả năng thấm mô trở nên tối quan trọng (ưu tiên Fluoroquinolones, Trimethoprim, Fosfomycin).²⁷

4.2. Thấm nhập Nhu mô Thận và Thách thức tại Ổ áp xe

Trong viêm bể thận cấp, mục tiêu PK/PD không chỉ là nồng độ thuốc trong nước tiểu mà quan trọng hơn là nồng độ thuốc trong nhu mô thận và huyết thanh.³³

• Mối tương quan PK/PD: Beta-lactam và Fluoroquinolones thường đạt nồng độ rất cao trong nước tiểu (có thể gấp hàng trăm lần MIC). Tuy nhiên, tại các ổ nhiễm trùng khu trú như áp xe thận, sự tưới máu kém và vỏ bao xơ dày làm giảm đáng kể khả năng thấm thuốc. Trong môi trường áp xe (pH axit, nhiều mảnh vỡ tế bào), aminoglycosides thường bị mất hoạt tính.³³
• Nang thận nhiễm trùng (ADPKD): Ở bệnh nhân thận đa nang, các nang nhiễm trùng thường tách biệt với hệ thống ống góp và không được tưới máu tốt. Kháng sinh thân nước (beta-lactam, aminoglycosides) rất khó thấm vào trong nang. Ngược lại, các thuốc thân lipid (fluoroquinolones, clindamycin) có thể thấm vào nang qua cơ chế khuếch tán thụ động, làm cho chúng trở thành lựa chọn ưu tiên trong bối cảnh này.³⁴

4.3. PK/PD trong Biofilm: Khái niệm MBEC

Trong điều trị các nhiễm khuẩn liên quan đến biofilm (như sonde JJ, sỏi), chỉ số MIC (Minimum Inhibitory Concentration) truyền thống không còn giá trị dự báo. Thay vào đó, chỉ số MBEC (Minimum Biofilm Eradication Concentration) – nồng độ cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn trong biofilm – thường cao gấp 100-1000 lần MIC.

• Hệ quả lâm sàng: Không thể đạt được nồng độ MBEC trong huyết thanh mà không gây độc tính cho bệnh nhân (ví dụ: liều aminoglycoside cần thiết để diệt biofilm có thể gây suy thận cấp ngay lập tức). Do đó, chiến lược điều trị không thể chỉ dựa vào tăng liều kháng sinh mà cần kết hợp loại bỏ cơ học biofilm (thay sonde, tán sỏi) hoặc sử dụng các chất phá vỡ biofilm.⁹

5. Chiến lược Chẩn đoán Nâng cao và Phân biệt ASB

Chẩn đoán chính xác là chìa khóa để tránh lạm dụng kháng sinh và quản lý hiệu quả rUTI. Thách thức lớn nhất hiện nay là phân biệt giữa nhiễm khuẩn thực sự và khuẩn niệu không triệu chứng (Asymptomatic Bacteriuria – ASB), cũng như phát hiện các ổ nhiễm trùng ẩn sâu.

5.1. Phân biệt UTI và ASB: Vai trò của Biomarker

Các hướng dẫn quốc tế (EAU, IDSA) đều đồng thuận mạnh mẽ: KHÔNG điều trị ASB (trừ phụ nữ mang thai và trước các thủ thuật niệu khoa xâm lấn có chảy máu niêm mạc).¹⁵ Việc điều trị ASB không mang lại lợi ích lâm sàng mà còn làm tăng nguy cơ kháng thuốc và rUTI sau này do phá vỡ hệ vi sinh vật bảo vệ.³⁷

Tuy nhiên, trên các bệnh nhân có bàng quang thần kinh, người cao tuổi, hoặc bệnh nhân đặt ống thông tiểu dài ngày, triệu chứng lâm sàng thường không rõ ràng, gây khó khăn cho chẩn đoán. Các biomarker mới đang nổi lên như những công cụ hỗ trợ đắc lực:

• NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin): NGAL là một protein được tiết ra bởi bạch cầu trung tính và tế bào biểu mô ống thận khi bị tổn thương hoặc viêm. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ NGAL trong nước tiểu tăng cao đáng kể ở bệnh nhân UTI có triệu chứng so với nhóm ASB. Với ngưỡng cắt (cut-off) phù hợp (ví dụ: 38.5 ng/mg creatinine), NGAL có độ nhạy và độ đặc hiệu trên 80% trong việc phân biệt hai tình trạng này, đặc biệt ở trẻ em bàng quang thần kinh.³⁷
• Heparin Binding Protein (HBP) và IL-6: HBP được giải phóng từ các hạt tiết của bạch cầu trung tính được kích hoạt. Nồng độ HBP niệu có giá trị cao trong việc dự đoán UTI và phân biệt viêm bể thận cấp (UTI trên) với viêm bàng quang (UTI dưới). Tương tự, IL-6 niệu là chỉ dấu nhạy của phản ứng viêm tại chỗ, giúp khẳng định sự hiện diện của đáp ứng miễn dịch vật chủ đối với vi khuẩn, điều mà ASB không có.³⁹
• MMP-9 (Matrix Metalloproteinase-9): Phức hợp MMP-9/NGAL trong nước tiểu đã được chứng minh có độ nhạy tới 98% và độ đặc hiệu 97% trong chẩn đoán UTI ở trẻ em, vượt trội hơn so với NGAL đơn độc.³⁹

5.2. Chẩn đoán hình ảnh học nâng cao: Tìm kiếm ổ nhiễm trùng khu trú

Khi bệnh nhân bị sốt kéo dài hoặc rUTI tái phát liên tục cùng một loại vi khuẩn, cần nghi ngờ các ổ nhiễm trùng khu trú như áp xe tuyến tiền liệt, áp xe thận, hoặc nhiễm trùng nang thận.

Phương tiện	Ưu điểm	Nhược điểm	Chỉ định tối ưu
Siêu âm (US)	Không xâm lấn, rẻ tiền, sẵn có. Tốt để đánh giá thận ứ nước, sỏi lớn.	Độ nhạy thấp với áp xe nhỏ, viêm tuyến tiền liệt. Phụ thuộc người làm.	Sàng lọc ban đầu. Hướng dẫn chọc hút áp xe lớn.
CT scan (có cản quang)	Độ phân giải cao, phát hiện tốt sỏi nhỏ, khí trong hệ niệu (viêm sinh hơi), và áp xe thận/quanh thận.	Nhiễm xạ. Nguy cơ bệnh thận do thuốc cản quang. Độ tương phản mô mềm kém hơn MRI.	Tiêu chuẩn vàng cho áp xe thận, viêm thận bể thận sinh khí.
MRI	Độ phân giải mô mềm tuyệt vời. Phân biệt rõ cấu trúc nang tuyến tiền liệt, túi tinh. Không nhiễm xạ.	Đắt tiền, thời gian chụp lâu.	Ưu tiên số 1 cho áp xe tuyến tiền liệt. Đánh giá viêm tuyến tiền liệt mạn, rò niệu.
FDG-PET/CT	Độ nhạy rất cao (84.6%) trong phát hiện ổ nhiễm trùng chuyển hóa mạnh. Phân biệt nang nhiễm trùng vs nang xuất huyết trong bệnh thận đa nang (ADPKD).	Chi phí rất cao, không sẵn có. Dương tính giả với u.	Sốt chưa rõ nguyên nhân (FUO). Nhiễm trùng nang thận/gan trên bệnh nhân ADPKD.

Bảng 2: So sánh các phương tiện chẩn đoán hình ảnh trong nhiễm khuẩn niệu phức tạp (Tổng hợp từ ⁴⁰).

Đặc biệt, FDG-PET/CT đang trở thành công cụ đắc lực trong các ca khó. Ví dụ, trên bệnh nhân thận đa nang (ADPKD), CT và MRI thường quy rất khó phân biệt giữa một nang xuất huyết và một nang nhiễm trùng (đều có tỷ trọng/tín hiệu cao). PET/CT dựa vào sự hấp thu glucose gia tăng của bạch cầu tại ổ viêm, cho phép “nhìn thấy” chính xác nang nào đang bị nhiễm trùng để định hướng chọc hút hoặc phẫu thuật.³⁴

5.3. Chẩn đoán Vi sinh Hiện đại: Vượt qua giới hạn của nuôi cấy

Nuôi cấy nước tiểu truyền thống có thể bỏ sót vi khuẩn trong 20-30% trường hợp có triệu chứng (do vi khuẩn mọc chậm, vi khuẩn nội bào, hoặc biofilm).

• Nuôi cấy mở rộng (Enhanced Quantitative Urine Culture – EQUC): Sử dụng thể tích nước tiểu lớn hơn, môi trường đa dạng và thời gian ủ lâu hơn, giúp phát hiện các vi khuẩn khó nuôi cấy như Aerococcus, Actinotignum.¹²
• Xét nghiệm sinh học phân tử (PCR đa mồi/NGS): Cho phép xác định nhanh tác nhân và gen kháng thuốc trực tiếp từ mẫu nước tiểu trong vài giờ thay vì vài ngày. Điều này cực kỳ quan trọng để chọn kháng sinh đích sớm trong sốc nhiễm khuẩn niệu.⁴⁶

6. Chiến lược Tiếp cận Toàn diện và Điều trị

Để giải quyết triệt để rUTI do vi khuẩn đa kháng, cần một chiến lược tiếp cận toàn diện “Kiềng 3 chân”: (1) Điều trị kháng sinh trúng đích và tối ưu hóa PK/PD; (2) Các biện pháp không kháng sinh và điều hòa miễn dịch; và (3) Kiểm soát nguồn nhiễm (Source control).

6.1. Nguyên tắc Quản lý Kháng sinh (Antimicrobial Stewardship)

Hiệp hội IDSA 2025 đề xuất quy trình 4 bước để lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho cUTI: (1) Đánh giá mức độ nặng (Sepsis hay không?); (2) Đánh giá nguy cơ kháng thuốc (dựa trên cấy cũ, tiền sử dùng thuốc); (3) Yếu tố bệnh nhân (dị ứng, suy thận); (4) Tham khảo Antibiogram địa phương.10

Đặc biệt, Chiến lược xuống thang và rút ngắn liệu trình được khuyến khích mạnh mẽ. Đối với cUTI và viêm bể thận cấp có đáp ứng lâm sàng tốt, liệu trình 7 ngày (với Fluoroquinolones hoặc Beta-lactam) có hiệu quả tương đương liệu trình 14 ngày nhưng giảm thiểu nguy cơ chọn lọc dòng kháng thuốc và tác dụng phụ.48

6.2. Các Vũ khí Kháng sinh Mới cho Vi khuẩn Đa kháng (MDR)

Đối với các chủng E. coli và K. pneumoniae kháng carbapenem (CRE) hoặc P. aeruginosa kháng trị (DTR) đang phổ biến tại Việt Nam, các kháng sinh thế hệ mới đóng vai trò cứu cánh:

6.2.1. Fosfomycin: “Bình cũ rượu mới”

• Cơ chế: Ức chế tổng hợp thành tế bào ở giai đoạn sớm (men MurA).
• Dạng dùng:
  • Uống (Fosfomycin trometamol): Chỉ dùng cho viêm bàng quang cấp đơn thuần, không dùng cho viêm bể thận do nồng độ trong mô thận thấp.³⁶
  • Truyền tĩnh mạch (Fosfomycin disodium): Đây là dạng thuốc quan trọng cho rUTI phức tạp. Fosfomycin IV có khả năng thấm mô tuyệt vời, đi vào được tuyến tiền liệt, nhu mô thận và đặc biệt là thấm sâu vào biofilm.
• Ứng dụng lâm sàng: Fosfomycin IV được khuyến cáo phối hợp với Carbapenem, Colistin hoặc Ceftazidime-avibactam để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do CRE hoặc P. aeruginosa. Sự phối hợp này tạo ra hiệu ứng hiệp đồng, ngăn ngừa vi khuẩn đề kháng trong quá trình điều trị (như đột biến gen GlpT/UhpT).⁴⁹

6.2.2. Ceftazidime-Avibactam (Caz-Avi)

• Cơ chế: Avibactam là chất ức chế beta-lactamase không phải beta-lactam, có khả năng ức chế men KPC (Serine-carbapenemase) và OXA-48, khôi phục hoạt tính của Ceftazidime.
• Phạm vi: Là lựa chọn hàng đầu (first-line) cho K. pneumoniae sinh men KPC. Tuy nhiên, Caz-Avi KHÔNG có tác dụng trên các chủng sinh men Metallo-beta-lactamase (MBL) như NDM-1 (loại men phổ biến tại Việt Nam).⁵³
• Chiến lược phối hợp: Để điều trị chủng sinh NDM-1, cần phối hợp Caz-Avi + Aztreonam. Aztreonam bền vững với MBL nhưng bị thủy phân bởi các men khác (ESBL, AmpC) mà vi khuẩn thường đồng sản xuất. Avibactam sẽ ức chế ESBL/AmpC, bảo vệ Aztreonam để tiêu diệt vi khuẩn.⁵³

6.2.3. Cefiderocol: “Ngựa thành Troy” sinh học

• Cơ chế độc đáo: Cefiderocol là một Siderophore-Cephalosporin. Cấu trúc của nó chứa một gốc catechol gắn sắt. Vi khuẩn lầm tưởng đây là nguồn sắt dinh dưỡng và chủ động vận chuyển thuốc vào bên trong qua các kênh vận chuyển sắt (iron transport channels). Nhờ đó, Cefiderocol vượt qua được các cơ chế kháng thuốc phổ biến như mất porin hay tăng bơm đẩy.⁵⁵
• Phạm vi: Có hoạt tính mạnh trên cả 3 nhóm vi khuẩn “ác mộng”: Acinetobacter baumannii kháng carbapenem, P. aeruginosa đa kháng, và Enterobacterales sinh mọi loại men carbapenemase (kể cả NDM-1).
• Tình trạng: Thuốc đã được FDA và EMA phê duyệt. Tại Việt Nam, thuốc đang dần được tiếp cận thông qua các chương trình viện trợ hoặc cấp phép đặc biệt, mở ra hy vọng cho các ca bệnh “vô phương cứu chữa”.⁵⁷

6.2.4. Plazomicin

• Đặc điểm: Là một aminoglycoside thế hệ mới (Neoglycoside), được thiết kế để không bị bất hoạt bởi hầu hết các men sửa đổi aminoglycoside (AMEs) của vi khuẩn.
• Ưu điểm: Được FDA phê duyệt cho cUTI do CRE với hiệu quả cao và độc tính trên thận thấp hơn so với các aminoglycoside thế hệ cũ (như Gentamicin, Amikacin).⁵⁹

6.2.5. Chloramphenicol: Sự trở lại của thuốc cổ điển

Trong bối cảnh thiếu hụt thuốc mới, các kháng sinh cũ như Chloramphenicol đang được tái sử dụng. Một báo cáo lâm sàng cho thấy sự phối hợp Chloramphenicol và Ertapenem đã điều trị thành công ca rUTI do K. pneumoniae siêu kháng thuốc (XDR) trên bệnh nhân ghép thận, nhờ khả năng thấm mô tốt và cơ chế tác động khác biệt (ức chế tổng hợp protein).⁶¹

6.3. Biện pháp Không kháng sinh và Điều hòa Miễn dịch: Phá vỡ vòng xoắn tái phát

Để giảm thiểu sự phụ thuộc vào kháng sinh và ngăn ngừa tái phát lâu dài, các liệu pháp thay thế đang được EAU khuyến cáo mạnh mẽ.

6.3.1. Vaccine MV140 (Uromune)

• Cơ chế: Đây là vaccine dạng xịt dưới lưỡi, chứa huyền dịch vi khuẩn bất hoạt của 4 chủng gây bệnh phổ biến (E. coli, K. pneumoniae, P. vulgaris, E. faecalis). Vaccine kích thích mô bạch huyết niêm mạc (MALT), tạo ra đáp ứng miễn dịch tại chỗ và toàn thân, tăng cường sản xuất IgA niệu và hoạt động của đại thực bào.⁶³
• Hiệu quả: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và tổng quan hệ thống cho thấy MV140 làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát. Trong một nghiên cứu then chốt, tỷ lệ bệnh nhân không bị tái phát trong 9 tháng là 56-58% ở nhóm dùng vaccine, so với 25% ở nhóm giả dược. EAU 2024 khuyến cáo sử dụng MV140 như biện pháp dự phòng hiệu quả cho rUTI.³⁶

6.3.2. Liệu pháp thay thế GAGs bàng quang (Intravesical GAGs replenishment)

• Cơ lý: Lớp Glycosaminoglycan (GAG) trên bề mặt niêm mạc bàng quang đóng vai trò như lớp “chống dính”, ngăn vi khuẩn bám vào và ngăn nước tiểu kích ứng lớp dưới niêm mạc. Ở bệnh nhân rUTI mạn tính, lớp này thường bị tổn thương.
• Thực hiện: Bơm dung dịch Hyaluronic Acid (HA) và Chondroitin Sulphate (CS) trực tiếp vào bàng quang (ví dụ: Ialuril). Các nghiên cứu cho thấy liệu pháp này làm giảm tỷ lệ tái phát UTI, kéo dài thời gian giữa các đợt tái phát và cải thiện triệu chứng đau/tiểu gấp, đặc biệt hiệu quả trên nhóm bệnh nhân viêm bàng quang kẽ hoặc tổn thương do xạ trị.⁶⁷

6.3.3. Thực khuẩn thể (Phage Therapy)

• Tiềm năng: Phage là virus chuyên biệt tiêu diệt vi khuẩn. Ưu điểm vượt trội của Phage là khả năng tiết enzyme depolymerase phá vỡ màng polysaccharide của biofilm, xâm nhập sâu vào nơi kháng sinh không tới được.
• Ứng dụng: Các cocktail phage đang được nghiên cứu và sử dụng (theo đường compassionate use) để điều trị các ca nhiễm P. aeruginosa và E. coli đa kháng, sỏi nhiễm khuẩn, hoặc nhiễm trùng liên quan đến ống thông. Phage thường được dùng phối hợp với kháng sinh để tạo hiệu ứng cộng hưởng (Phage-Antibiotic Synergy – PAS).⁷⁰

6.3.4. Cấy chuyển hệ vi sinh vật (FMT)

• Chỉ định: Dành cho bệnh nhân rUTI tái phát do vi khuẩn MDR cư trú tại ruột (Gut colonization). Việc sử dụng kháng sinh liên tục gây loạn khuẩn ruột (dysbiosis), tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển và tái xâm nhập niệu đạo.
• Hiệu quả: FMT giúp khôi phục hệ vi sinh đường ruột lành mạnh, cạnh tranh và loại bỏ (decolonization) các chủng MDR khỏi đường ruột, từ đó cắt đứt nguồn tái nhiễm.⁷²

6.4. Kiểm soát Nguồn nhiễm (Source Control): Vai trò của Ngoại khoa

Không một loại kháng sinh nào có thể thay thế việc loại bỏ ổ nhiễm trùng vật lý.

• Sỏi nhiễm khuẩn: Bắt buộc phải loại bỏ sạch sỏi. Tán sỏi qua da (PCNL) hoặc nội soi ngược dòng (URS) là lựa chọn ưu tiên. Cần lưu ý nguy cơ sốc nhiễm khuẩn trong mổ do giải phóng vi khuẩn và nội độc tố từ sỏi. Do đó, kháng sinh dự phòng phải dựa trên cấy nước tiểu trước mổ và duy trì đủ nồng độ trong quá trình can thiệp.⁴⁶
• Dị vật/Sonde: Biofilm trên sonde JJ hay ống thông tiểu là nguồn tái nhiễm vô tận. Cần thay ống thông định kỳ, và rút bỏ ngay khi không còn chỉ định. Trong trường hợp sốt nhiễm trùng do sonde, việc thay sonde là bắt buộc kết hợp với điều trị kháng sinh.⁷⁶

7. Kết luận và Kiến nghị cho Thực hành Lâm sàng tại Việt Nam

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dai dẳng và tái phát do vi khuẩn đa kháng thuốc hiện nay không chỉ là một bệnh lý nhiễm trùng đơn thuần mà là một hội chứng phức tạp, đa yếu tố. Sự thất bại điều trị thường đến từ việc đánh giá thấp vai trò của các cơ chế tồn lưu (IBCs, Biofilm), bỏ qua các rào cản PK/PD tại mô đích (tuyến tiền liệt, thận), và lạm dụng kháng sinh dẫn đến loạn khuẩn.

Để đối phó với thách thức này, chúng tôi đề xuất chiến lược quản lý tại Việt Nam theo mô hình Đa chuyên khoa (MDT) gồm Bác sĩ Tiết niệu, Chuyên gia Bệnh truyền nhiễm, và Vi sinh lâm sàng:

1. Chẩn đoán chính xác: Phân biệt rạch ròi rUTI và ASB để tránh điều trị thừa. Sử dụng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh cao cấp (MRI, PET/CT) khi nghi ngờ ổ nhiễm trùng khu trú.
2. Cá thể hóa điều trị kháng sinh: Lựa chọn kháng sinh không chỉ dựa trên MIC mà phải dựa trên khả năng thấm mô (ưu tiên Fosfomycin IV, Fluoroquinolones, Trimethoprim cho tuyến tiền liệt/biofilm). Tiếp cận sớm các thuốc mới (Ceftazidime-avibactam, Cefiderocol) cho các ca bệnh đe dọa tính mạng.
3. Chiến lược dự phòng dài hạn: Chuyển trọng tâm từ kháng sinh dự phòng sang các biện pháp miễn dịch (Vaccine MV140) và bảo vệ niêm mạc (GAGs), kết hợp với kiểm soát nguồn nhiễm ngoại khoa triệt để.

Cuộc chiến chống lại vi khuẩn đa kháng là một cuộc chạy đua không ngừng nghỉ. Việc cập nhật liên tục các kiến thức về cơ chế bệnh sinh và dược lý học là vũ khí quan trọng nhất để người thầy thuốc bảo vệ bệnh nhân của mình.