Tăng Sản Tuyến Thượng Thận Bẩm Sinh

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (CAH) là một nhóm các rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp steroid của tuyến thượng thận. Tình trạng này có thể dẫn đến nhiều biểu hiện lâm sàng phức tạp, từ cơ quan sinh dục không rõ ràng ở trẻ sơ sinh đến các khủng hoảng thượng thận đe dọa tính mạng. Việc hiểu rõ về bệnh lý này là cực kỳ quan trọng cho cả bác sĩ và bệnh nhân để đảm bảo chẩn đoán chính xác và điều trị kịp thời.

Tổng Quan về Tăng Sản Tuyến Thượng Thận Bẩm Sinh

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh là nguyên nhân phổ biến nhất của rối loạn phát triển giới tính (DSD) 46,XX. Bệnh lý này gây ra bởi sự thiếu hụt một trong năm enzyme cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp cortisol tại tuyến thượng thận. Sự thiếu hụt cortisol làm mất cơ chế phản hồi âm lên tuyến yên, dẫn đến tăng tiết hormone vỏ thượng thận (ACTH), gây phì đại (tăng sản) tuyến thượng thận và sản xuất thừa các tiền chất steroid. Các tiền chất này được chuyển hướng sang con đường tổng hợp androgen, gây ra tình trạng nam hóa ở các cá thể có bộ nhiễm sắc thể 46,XX.

Dạng phổ biến nhất, chiếm đến 95% các trường hợp, là thiếu hụt 21-hydroxylase (21-OHD).

Dịch Tễ Học và Tầm Quan Trọng Lâm Sàng

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt 21-OHD xảy ra với tần suất khoảng 1 trên 15,000 trẻ sơ sinh. Thể không cổ điển (NC-CAH) nhẹ hơn có tỷ lệ cao hơn đáng kể, ước tính khoảng 1 trên 200 người trong dân số da trắng. Bệnh có tầm quan trọng lâm sàng lớn vì thể mất muối cổ điển có thể gây ra khủng hoảng thượng thận ở trẻ sơ sinh, với các triệu chứng mất nước, hạ natri máu, tăng kali máu, có thể dẫn đến sốc, trụy tim mạch và tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Việc chẩn đoán sớm thông qua các chương trình sàng lọc sơ sinh là vô cùng quan trọng để ngăn ngừa những biến chứng nguy hiểm này.

Nguyên Nhân và Sinh Lý Bệnh

Nguyên nhân của CAH là các đột biến gen di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, mã hóa cho các enzyme trong con đường tổng hợp steroid từ cholesterol (xem Hình 1).

Thiếu Hụt 21-Hydroxylase (21-OHD)

Đây là dạng CAH phổ biến nhất. Thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase làm gián đoạn quá trình chuyển hóa 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) thành 11-deoxycortisol (tiền chất của cortisol) và progesterone thành deoxycorticosterone (tiền chất của aldosterone). Kết quả là:

• Thiếu hụt Cortisol: Gây suy thượng thận, không có khả năng đáp ứng với stress.
• Thiếu hụt Aldosterone (ở thể mất muối): Dẫn đến mất natri và giữ kali qua thận, gây hạ natri máu, tăng kali máu, mất nước và hạ huyết áp.
• Sản xuất thừa Androgen: Do 17-OHP bị tích tụ và chuyển hóa sang con đường tổng hợp androgen, gây ra tình trạng cường androgen.

CAH do 21-OHD được xem là một phổ bệnh liên tục, từ thể mất muối nặng nhất đến các dạng nhẹ của CAH không cổ điển.

• Thể mất muối (Salt-wasting): Dạng nặng nhất, có thiếu hụt cả cortisol và aldosterone, thường biểu hiện trong tuần đầu sau sinh.
• Thể nam hóa đơn thuần (Simple virilizing): Có đủ khả năng sản xuất aldosterone để tránh khủng hoảng mất muối, nhưng vẫn thiếu hụt cortisol và thừa androgen.
• Thể không cổ điển (Nonclassic – NC-CAH): Hoạt động của enzyme còn khoảng 20-50%. Bệnh nhân thường chỉ có các triệu chứng cường androgen nhẹ và có thể không cần điều trị.

Các Dạng Thiếu Hụt Enzyme Hiếm Gặp Khác

• Thiếu hụt 11β-hydroxylase: Chiếm khoảng 5% các trường hợp CAH. Bệnh gây thiếu hụt cortisol, thừa androgen và thừa các mineralocorticoid (như 11-deoxycorticosterone), dẫn đến cao huyết áp và hạ kali máu.
• Thiếu hụt 3β-hydroxysteroid dehydrogenase: Rất hiếm gặp (<1%). Gây thiếu hụt cortisol và mineralocorticoid (dẫn đến mất muối), đồng thời sản xuất thừa dehydroepiandrosterone (DHEA), một androgen yếu. Ở cá thể 46,XY, DHEA không đủ mạnh để gây nam hóa hoàn toàn cơ quan sinh dục ngoài, dẫn đến cơ quan sinh dục không rõ ràng.

Biểu Hiện Lâm Sàng

Biểu hiện của CAH phụ thuộc vào bộ nhiễm sắc thể, mức độ thiếu hụt enzyme và tuổi của bệnh nhân.

Ở Trẻ Sơ Sinh Nữ (46,XX)

• Cơ quan sinh dục không rõ ràng (Atypical Genitalia): Đây là biểu hiện đặc trưng nhất do phơi nhiễm với androgen cao trong thời kỳ bào thai. Mức độ nam hóa được phân loại theo thang điểm Prader từ I đến V (xem Hình 2):
  • Prader I: Phì đại âm vật nhẹ.
  • Prader II-IV: Âm vật lớn hơn, môi lớn dính một phần, lỗ niệu đạo và âm đạo hợp nhất thành một xoang niệu dục chung.
  • Prader V: Nam hóa hoàn toàn, trông giống cơ quan sinh dục nam với dương vật nhỏ và lỗ tiểu lệch thấp, bìu không có tinh hoàn.
• Khủng hoảng mất muối: Ở thể mất muối, trẻ sẽ biểu hiện các triệu chứng trong khoảng 1 tuần sau sinh, bao gồm bú kém, nôn mửa, mất nước, sụt cân, lờ đờ, và có thể trụy tim mạch.

Ở Trẻ Sơ Sinh Nam (46,XY)

• Cơ quan sinh dục ngoài thường bình thường khi sinh.
• Thể mất muối sẽ có các biểu hiện tương tự như ở trẻ nữ (bú kém, nôn, mất nước) và có nguy cơ tử vong cao nếu không được chẩn đoán. Sàng lọc sơ sinh có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc phát hiện bệnh ở trẻ nam.
• Tăng sắc tố da ở vùng bìu và quầng vú có thể xuất hiện do nồng độ ACTH cao.

Ở Trẻ Lớn và Người Lớn

• CAH cổ điển: Nếu không được điều trị đầy đủ, trẻ sẽ bị dậy thì sớm, phát triển nhanh về chiều cao nhưng các đầu xương đóng sớm dẫn đến tầm vóc cuối cùng thấp.
• CAH không cổ điển (NC-CAH): Có thể được chẩn đoán ở thời thơ ấu, vị thành niên hoặc tuổi trưởng thành với các triệu chứng như mọc lông mu sớm, mụn trứng cá nặng, rậm lông, kinh nguyệt không đều và giảm khả năng sinh sản.
• U tàn dư thượng thận ở tinh hoàn (TARTs): Các khối u lành tính này thường gặp ở bệnh nhân nam mắc CAH cổ điển không được kiểm soát tốt. Chúng có thể gây chèn ép ống sinh tinh, dẫn đến vô sinh.

Chẩn Đoán

• Sàng lọc sơ sinh: Hầu hết các chương trình sàng lọc sơ sinh hiện nay đều đo nồng độ 17-OHP trong máu để phát hiện CAH do 21-OHD.
• Xét nghiệm sinh hóa: Nồng độ 17-OHP trong huyết thanh tăng cao là dấu hiệu chẩn đoán chính cho CAH do 21-OHD. Xét nghiệm nên được thực hiện sau 36 giờ tuổi để tránh kết quả dương tính giả do sự tăng 17-OHP sinh lý ở trẻ sơ sinh.
• Điện giải đồ: Hạ natri, tăng kali máu là dấu hiệu của thể mất muối.
• Nhiễm sắc thể đồ (Karyotype): Cần thiết để xác định giới tính di truyền (46,XX hoặc 46,XY).
• Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm bụng và tiểu khung giúp xác định sự hiện diện của tử cung và buồng trứng ở trẻ nữ, đồng thời đánh giá tuyến thượng thận (có thể phì đại) và tìm tinh hoàn ở trẻ nam (nếu không sờ thấy).
• Xét nghiệm di truyền: Phân tích gen CYP21A2 có thể xác định các đột biến cụ thể, hữu ích cho việc tư vấn di truyền.

Điều Trị

Mục tiêu điều trị là bù đắp sự thiếu hụt hormone, ngăn ngừa khủng hoảng thượng thận, ức chế sản xuất androgen thừa để đảm bảo sự phát triển và dậy thì bình thường, và duy trì khả năng sinh sản.

Điều Trị Nội Khoa

Điều trị thay thế hormone là nền tảng và cần kéo dài suốt đời đối với thể CAH cổ điển.

• Glucocorticoid: Hydrocortisone là lựa chọn hàng đầu cho trẻ em vì tác dụng ngắn, ít ảnh hưởng đến tăng trưởng. Liều được điều chỉnh để thay thế cortisol sinh lý và ức chế ACTH, qua đó làm giảm sản xuất androgen. Các loại glucocorticoid tác dụng dài hơn như prednisone hoặc dexamethasone có thể được sử dụng ở người lớn đã hoàn tất quá trình phát triển.
• Mineralocorticoid: Fludrocortisone được sử dụng cho bệnh nhân thể mất muối để thay thế aldosterone, giúp giữ muối và nước.
• Bù muối (NaCl): Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị mất muối cần bổ sung natri clorua.
• Theo dõi điều trị: Việc theo dõi chặt chẽ là rất quan trọng, bao gồm đánh giá sự tăng trưởng, cân nặng, huyết áp, tuổi xương và các dấu hiệu dậy thì. Các xét nghiệm như 17-OHP, androstenedione, testosterone và hoạt độ renin huyết tương được sử dụng để điều chỉnh liều thuốc.

Điều Trị Ngoại Khoa

Phẫu thuật tạo hình cơ quan sinh dục nữ (feminizing genitoplasty) cho các cá thể 46,XX bị nam hóa nặng là một vấn đề còn nhiều tranh cãi.

• Mục tiêu: Tạo hình âm vật (clitoroplasty) để giảm kích thước, tạo hình âm đạo (vaginoplasty) để tách âm đạo khỏi đường niệu và tạo một cửa âm đạo riêng biệt.
• Thời điểm phẫu thuật: Trước đây, phẫu thuật thường được thực hiện trong giai đoạn sơ sinh hoặc thời thơ ấu. Tuy nhiên, hiện nay có xu hướng trì hoãn phẫu thuật cho đến khi bệnh nhân đủ lớn để có thể tham gia vào quá trình ra quyết định, trừ khi có chỉ định y khoa khẩn cấp như bí tiểu. Quyết định này nhấn mạnh tầm quan trọng của quyền tự chủ cơ thể và bản dạng giới của cá nhân.

Tiên Lượng và Phòng Ngừa

Với chẩn đoán sớm và điều trị suốt đời, bệnh nhân mắc CAH cổ điển có thể có cuộc sống khỏe mạnh và tuổi thọ bình thường. Tuy nhiên, họ có thể đối mặt với những thách thức về sức khỏe lâu dài như tầm vóc thấp, béo phì, cao huyết áp, loãng xương, giảm khả năng sinh sản và các vấn đề tâm lý xã hội liên quan đến tình trạng bệnh mạn tính và các vấn đề về giới tính.

Tư vấn di truyền đóng vai trò quan trọng. Các cặp vợ chồng đã có con mắc CAH nên được tư vấn về nguy cơ 25% cho mỗi lần mang thai tiếp theo. Chẩn đoán trước sinh có thể thực hiện được. Điều trị trước sinh bằng dexamethasone cho người mẹ để giảm mức độ nam hóa của thai nhi nữ 46,XX đã được đề xuất nhưng vẫn còn gây tranh cãi và được coi là thử nghiệm do những lo ngại về tác dụng phụ tiềm tàng đối với cả mẹ và thai nhi.

Kết Luận

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh là một bệnh lý nội tiết phức tạp, đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa bao gồm nội tiết nhi, tiết niệu nhi, di truyền học và tâm lý học. Việc chẩn đoán kịp thời thông qua sàng lọc sơ sinh và điều trị nội khoa thích hợp là yếu tố sống còn, giúp bệnh nhân phát triển bình thường và có chất lượng cuộc sống tốt. Các quyết định về phẫu thuật, đặc biệt là phẫu thuật tạo hình sinh dục, cần được cân nhắc kỹ lưỡng với sự tham gia của gia đình và bệnh nhân khi có thể, tôn trọng quyền tự chủ và sức khỏe toàn diện của người bệnh.

Tài liệu tham khảo:

1. European Association of Urology (EAU): EAU Guidelines on Paediatric Urology
2. Endocrine Society: Congenital Adrenal Hyperplasia Guideline Resources
3. PubMed Central (National Library of Medicine): Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia